阿爾茨海默病新藥頻出背後

　　中國新聞周刊記者：牛荷

　　發於(yu) 2023.5.22總第1092期《中國新聞周刊》雜誌

　　近日，美國禮來公司宣布阿爾茨海默病藥物多納單抗的Ⅲ期臨(lin) 床試驗取得積極結果。與(yu) 安慰劑相比，多納單抗將阿爾茨海默病患者的認知功能下降速度減慢了35%。

　　禮來表示，本季度將向美國食品和藥物管理局(FDA)遞交多納單抗的上市申請。如果獲批，多納單抗將成為(wei) 美國第三種治療阿爾茨海默病的單抗類藥物。前兩(liang) 種分別是阿杜卡瑪單抗和侖(lun) 卡奈單抗，分別於(yu) 2021年6月和今年1月獲得FDA的上市批準。

　　“多納單抗並不能治愈阿爾茨海默病，但它與(yu) FDA之前批準的另外兩(liang) 種藥物一起，可能會(hui) 成為(wei) 漫長而令人沮喪(sang) 的阿爾茨海默病治療探索過程中的一個(ge) 轉折點。”《紐約時報》的報道中這樣寫(xie) 道。

　　據世衛組織2020年年底數據，阿爾茨海默病和其他形式的癡呆症已躋身全球十大死因之列。然而，因為(wei) 阿爾茨海默病發病機製不明確，藥物研發失敗率居高不下。

　　英國劍橋大學認知神經學教授、劍橋大學醫院癡呆症聯合負責人詹姆斯·羅接受《中國新聞周刊》采訪時表示，多納單抗和侖(lun) 卡奈單抗臨(lin) 床試驗帶來的主要影響是“樂(le) 觀的”，即人們(men) 不僅(jin) 將阿爾茨海默病看作一種疾病，而且認為(wei) 它是一種可以而且必須治療的疾病。

　　“拐點”到了嗎？

　　阿爾茨海默病俗稱“老年癡呆症”，是一種逐漸加重的腦部疾病，由大腦中的神經元受損引起。

　　這一疾病使大腦受損的首先是負責記憶、語言和思維的部分。隨著神經細胞損傷(shang) 擴展到大腦中支持行走和吞咽等基本功能的部分時，會(hui) 導致患者臥床不起，需要全天候護理。研究表明，65歲及以上的人在診斷出阿爾茨海默病後平均可存活4~8年，但有些患者能存活20年。

　　雖然阿爾茨海默病的具體(ti) 病因尚不完全清楚，但它的特點是大腦發生變化，包括β-澱粉樣蛋白(Aβ)沉積和tau蛋白過度磷酸化引起的神經纖維纏結，導致神經元及其連接丟(diu) 失。阿爾茨海默病發病機製的眾(zhong) 多假說中，“Aβ假說”最為(wei) 主流。這一假說認為(wei) 聚集在大腦內(nei) 部的β-澱粉樣蛋白是導致阿爾茨海默病的“元凶”，多納單抗便基於(yu) “Aβ假說”研發。

　　前述禮來Ⅲ期臨(lin) 床試驗中，包括近1200名60~85歲早期阿爾茨海默病患者，其tau蛋白水平中等。18個(ge) 月裏，參與(yu) 者每兩(liang) 周接受一次多納單抗或安慰劑靜脈注射。基於(yu) 阿爾茨海默病評定量表，與(yu) 安慰劑相比，患者認知功能的臨(lin) 床衰退速度減緩了35%。

　　基於(yu) 更常用的臨(lin) 床癡呆評定量表，結果顯示同期患者認知能力衰退速度減緩36%。1年內(nei) 評分沒有衰退的用藥者達到47%，是安慰劑組的一倍多。數據還顯示，多納單抗在使用6個(ge) 月時，清除了34%患者的β-澱粉樣蛋白，12個(ge) 月時這一清除比例增加到了71%。阿爾茨海默病評定量表，即對參與(yu) 者日常生活的認知和活動進行評估，是多納單抗測量的主要終點。臨(lin) 床癡呆評定量表，即對參與(yu) 者記憶力、定向力、判斷和解決(jue) 問題能力、個(ge) 人自理能力等6個(ge) 方麵評估。

　　據美國消費者新聞與(yu) 商業(ye) 頻道5月3日報道，美國阿爾茨海默病協會(hui) 首席科學官瑪麗(li) 亞(ya) ·卡裏略在一份聲明中表示，“這是迄今為(wei) 止阿爾茨海默病治療的最有力的Ⅲ期數據，進一步強調了我們(men) 在阿爾茨海默病領域所處的拐點。”

　　周淩昀是一名藥企工作人員，長期跟進藥品研發相關(guan) 項目。他告訴《中國新聞周刊》，多納單抗主要針對早期阿爾茨海默病，而且實現的是減緩進展的結果。通俗講，就是讓患者變癡呆的速度沒那麽(me) 快，但疾病進展仍不可逆。

　　與(yu) 多納單抗一樣，美國渤健公司(以下簡稱渤健)開發的阿杜卡瑪單抗，日本衛材株式會(hui) 社(以下簡稱衛材)和渤健聯合開發的侖(lun) 卡奈單抗也屬於(yu) 靶向澱粉樣蛋白藥物。

　　今年1月6日，FDA快速批準了侖(lun) 卡奈單抗，也在業(ye) 內(nei) 引發巨大轟動。《新英格蘭(lan) 醫學雜誌》上發表了侖(lun) 卡奈單抗的Ⅲ期臨(lin) 床試驗結果。耶魯大學醫學院阿爾茨海默病研究室主任克裏斯托弗·戴克是該論文的第一作者。

　　侖(lun) 卡奈單抗的Ⅲ期臨(lin) 床試驗中，共有1795名50~90歲患有早期阿爾茨海默病的參與(yu) 者入組，試驗組每兩(liang) 周注射一次侖(lun) 卡奈單抗，使用的評估標準是臨(lin) 床癡呆評定量表。結果顯示，18個(ge) 月內(nei) ，該藥物將認知功能下降的速度減緩了27%。據美國全國廣播公司1月10日報道，衛材宣布已向FDA提交全麵批準的申請。該公司相關(guan) 負責人曾表示，FDA可能在六個(ge) 月內(nei) 做出決(jue) 定。

　　從(cong) 數據看，禮來多納單抗比侖(lun) 卡奈單抗效果更亮眼。但國內(nei) 外多名專(zhuan) 家向《中國新聞周刊》表示，基於(yu) 目前雙方披露的臨(lin) 床數據來看，還不足以判斷哪款藥物更有效。

　　“這幾款藥相當於(yu) 從(cong) 側(ce) 麵印證了‘Aβ假說’。”複旦大學附屬華山醫院神經內(nei) 科主任醫師鬱金泰向《中國新聞周刊》表示，但對於(yu) 兩(liang) 款藥物的療效，需要通過“頭對頭”臨(lin) 床試驗才能下定論。“頭對頭”臨(lin) 床試驗，即在開展的一項臨(lin) 床試驗中，其他條件都一樣，將受試者分三組，分別用這兩(liang) 款藥及安慰劑。

　　美國亞(ya) 利桑那州梅奧診所阿爾茨海默病中心副主任和臨(lin) 床核心主任理查德·卡塞利接受《中國新聞周刊》采訪時表示，澱粉樣蛋白清除的臨(lin) 床影響相當溫和，現有證據仍不足以證明“Aβ假說”的真實性。澱粉樣蛋白已被證明是有毒的，所以它的去除有益，但疾病仍會(hui) 以略有降低的速度繼續進展。

　　禮來的臨(lin) 床試驗中，為(wei) 收集更多數據，還評估了552名高水平tau患者的用藥效果，高水平tau意味著其是疾病後期患者。結果發現，高tau參與(yu) 者與(yu) 中等tau人群合並時，多納單抗顯示出積極結果。阿爾茨海默病評定量表和臨(lin) 床癡呆評定量表分別顯示，阿爾茨海默病症狀的進展速度分別減緩29%和22%。

　　5月15日，耶魯大學阿爾茨海默病研究室主任戴克告訴《中國新聞周刊》，禮來藥物試驗的參與(yu) 者tau蛋白主要是中等水平，這最大限度提高了其藥物成功的機會(hui) 。但高水平tau參與(yu) 者是否有受益，或者受益較少，“這應是數據完整披露後重點關(guan) 注的信息。”戴克說。

　　阿爾茨海默病藥物因失敗率太高，也被稱為(wei) 研發“黑洞”。2021年9月，美國阿爾茨海默病協會(hui) 官方雜誌、國際頂級學術刊物《阿爾茨海默病與(yu) 癡呆》在線發表的一項研究中，研究人員通過整合多個(ge) 數據庫，收集了1995年1月1日至2021年6月21日期間進行的阿爾茨海默病臨(lin) 床試驗。“阿爾茨海默病藥物的研發失敗率接近100%。”研究人員分析，1995~2021年26年間，在所有治療領域，FDA批準了878種藥物，其中隻有6種適用於(yu) 阿爾茨海默病。

　　加州大學舊金山分校精神病學和神經學教授邁克爾·維納向《中國新聞周刊》表示，所有的藥物研發都很難，但腦部疾病的藥物研發尤其具有挑戰性，因為(wei) 它們(men) 很難診斷，而且治療藥物必須能夠穿過血腦屏障才能進入大腦。維納還是阿爾茨海默病神經影像學計劃的首席研究員，該計劃是世界上最大的阿爾茨海默病觀察性研究。

　　周淩昀分析，所有藥物研發，通常都是發病機製清晰後，才“水到渠成”，這也是為(wei) 何阿爾茨海默病類藥物的研發難度幾何式增加的原因。據他了解，很多Ⅱ期臨(lin) 床試驗結果還不錯的阿爾茨海默病藥物，一到擴大受試者人群的Ⅲ期階段，就失敗了。“這也就是為(wei) 何多納單抗和侖(lun) 卡奈單抗彌足珍貴的原因。”他說。

　　這三種藥物目前尚未在國內(nei) 獲批。中國老年保健協會(hui) 阿爾茨海默病分會(hui) 副主任委員、北京大學第一醫院神經內(nei) 科主任醫師孫永安表示，現在阿杜卡瑪單抗在海南博鼇已開始臨(lin) 床試驗，國內(nei) 入組了5名阿爾茲(zi) 海默病患者。基於(yu) 侖(lun) 卡奈單抗已獲FDA批準，未來國內(nei) 也可能會(hui) 批準這一藥物。

　　用藥風險存疑

　　阿爾茨海默病藥物的研發成本有多高？前述2021年發表在《阿爾茨海默病與(yu) 癡呆》的研究分析發現，1995~2021年，臨(lin) 床階段阿爾茨海默病研發的累計支出估計為(wei) 425億(yi) 美元，其中Ⅲ期臨(lin) 床試驗的研發成本最高，達到240.65 億(yi) 美元，占比57%。該研究稱，根據2014年一項分析，從(cong) 非臨(lin) 床階段到FDA批準，開發一種專(zhuan) 門針對阿爾茨海默病的治療方法估計總成本為(wei) 57億(yi) 美元，並且需要超過13年時間才能完成。

　　研發成本的昂貴，決(jue) 定了這類藥物售價(jia) 並不便宜。

　　據渤健官網信息，2021年6月上市後，按照10毫克/千克劑量每月一次靜脈注射，阿杜卡瑪單抗平均每人每年花費為(wei) 5.6萬(wan) 美元，約39萬(wan) 元人民幣。衛材2023年1月發文，按照10毫克/千克劑量每兩(liang) 周靜脈注射一次，侖(lun) 卡奈單抗平均每人每年花費2.65萬(wan) 美元，約18萬(wan) 人民幣。獲得快速批準的侖(lun) 卡奈單抗並未給渤健帶來營收增長。渤健4月25日公布的一季度財報顯示，其阿爾茨海默病收入為(wei) 負1800萬(wan) 美元。

　　2022年4月，美國醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發布的一項決(jue) 定稱，將阻止醫療保險覆蓋FDA批準的針對β-澱粉樣蛋白的阿爾茨海默病藥物治療，包括阿杜卡瑪單抗、侖(lun) 卡奈單抗，以及其他可能在未來幾個(ge) 月內(nei) 獲FDA批準的單抗類藥物。2023年2月，該中心在一份聲明中表示，截至當日，前述決(jue) 定並未改變。該中心指出，為(wei) 了在全國範圍內(nei) 提供保險，CMS需要檢查藥物是否合理和必要。

　　目前，阿杜卡瑪單抗、侖(lun) 卡奈單抗均通過FDA的快速批準，這意味著需要進行額外的研究以確認預期的臨(lin) 床效益。

　　阿爾茨海默病單抗類藥物的安全性問題也不容忽視。禮來公布的數據中，多納單抗的腦腫脹和腦出血的發生率分別是24%、31%，超過渤健和衛材侖(lun) 卡奈單抗的13%、17%。

　　“靶向澱粉樣蛋白候選藥物可以減緩某些人的認知能力下降，但對其潛在副作用的疑問仍然存在。”5月4日，《自然》發文稱。該文章指出，接受多納單抗治療的患者，澱粉樣蛋白相關(guan) 成像異常(ARIA)發生率比安慰劑組高數倍，試驗中3名患者在經曆這種情況後死亡。“在多納單抗臨(lin) 床試驗中出現的3例死亡病例，和藥物是否存在因果關(guan) 係，還有待確認。”鬱金泰表示。ARIA是阿爾茨海默病免疫療法的常見副作用，最常見的症狀是腦腫脹和腦部微出血。

　　“認識到這類藥物具有嚴(yan) 重的不良反應是極其重要的，多納單抗也不例外。”悉尼新南威爾士大學神經精神病學教授、澳大利亞(ya) 癡呆症網絡聯合主任裴明德·薩奇德夫向《中國新聞周刊》表示，禮來公司表示這些不良反應大多情況下是“輕度至中度”的，並在“適當的管理”後可以穩定下來，但仍有1.6%的人存在“嚴(yan) 重”副作用。目前3名試驗患者死亡的細節沒有更多披露。

　　今年1月6日，FDA發布侖(lun) 卡奈單抗獲批通告時提到，該藥物最常見的副作用是輸液相關(guan) 反應、頭痛和ARIA。

　　侖(lun) 卡奈單抗的臨(lin) 床試驗中，有3名患者死亡。據路透社2023年1月報道，當日公布的一項屍檢分析報告顯示，一名65歲女性患者在接受試驗中的侖(lun) 卡奈單抗治療期間發生中風，並接受了一種血栓破壞劑的緊急治療，導致了致命腦出血和血管破裂。“在侖(lun) 卡奈單抗的臨(lin) 床試驗中，3例死亡與(yu) 使用抗凝劑或急性溶栓劑有關(guan) 。”國際知名阿爾茨海默病學術論壇Alzforum在5月4日的一篇文章中透露。

　　阿杜卡瑪單抗的主要副作用也是ARIA。此外，阿杜卡瑪單抗還因臨(lin) 床數據差異備受質疑。

　　據美國有線電視新聞網2021年6月報道，2019年3月，該藥物的兩(liang) 項Ⅲ期臨(lin) 床試驗被終止，因為(wei) 其中一項不太可能在完成時達到主要目標。2019年11月，FDA的外周和中樞神經係統藥物谘詢委員會(hui) 被要求就該藥物的有效性證據進行投票。在該委員會(hui) 的會(hui) 議簡報文件中，渤健指出，一項臨(lin) 床試驗中，與(yu) 安慰劑組相比，接受高劑量該藥物治療18個(ge) 月的患者在認知健康方麵的臨(lin) 床衰退減少了22%，這意味著阿杜卡單抗延緩了其早期阿爾茨海默病進展。

　　然而，前述委員會(hui) 成員並未認同該結果。在回答“將一項陽性研究的數據視為(wei) 阿杜卡單抗治療早期阿爾茨海默病有效性的主要證據是否合理”的問題時，11名委員會(hui) 成員均未投讚成票。

　　在鬱金泰看來，藥物讓患者獲益，且副作用帶來的風險足夠小，才會(hui) 被批準上市。他表示，老年人本身腦內(nei) 出血狀況比較高發。用藥後，血管壁上沉積的澱粉樣蛋白被清除，有可能會(hui) 導致被清除部位出現局部出血或腫脹。絕大多數副作用症狀非常輕微，那些本身有腦內(nei) 病變或微出血人群，更容易出現這些副作用。出現明顯副作用的患者，停藥後副作用也會(hui) 逐漸緩解。

　　詹姆斯·羅認為(wei) ，人們(men) 都想要安全又有效的藥物，但臨(lin) 床使用的所有藥物都有潛在副作用。醫生和病人願意承擔這種副作用的風險程度取決(jue) 於(yu) 副作用的嚴(yan) 重程度和可逆性，而這又取決(jue) 於(yu) 製藥公司和臨(lin) 床試驗的透明度。

　　卡塞利告訴《中國新聞周刊》，這類藥物的安全性風險也受載脂蛋白E(APOE)基因型的影響，APOE E4基因攜帶者發生不良反應的風險高，那些攜帶兩(liang) 份APOE基因的人患病風險特別高。雖然隻有2%的美國人攜帶APOE E4基因純合子，但在阿爾茨海默病中，這一比例達到10%。他建議，在計劃接受這種治療的患者中進行APOE基因分型，以更好預測潛在的嚴(yan) 重不良反應的可能性。

　　未來治療應是什麽(me) 樣？

　　阿爾茨海默病人數在不斷增加。世衛組織2019年發布的《全球公共衛生應對癡呆症現狀報告》顯示，截至當時，超過 5500萬(wan) 人患有癡呆症，其中65歲以上的女性占8.1%，男性占5.4%。預計2030年這一數字將增加到7800萬(wan) 人，2050年將增加到1.39億(yi) 人。

　　鬱金泰表示，對這一疾病以前患者和家屬不怎麽(me) 重視，醫生也不重視，醫院病人較少。近年來，到門診來看病的阿爾茨海默病患者人數明顯增多。5月10日下午，在他接診的53名患者中，至少有30多名是阿爾茨海默病患者。“四五十歲的患者比較常見。”他說。

　　“對於(yu) 阿爾茨海默病治療來說，最重要的是預防。”鬱金泰分析說。近期，鬱金泰團隊發表的一項關(guan) 於(yu) 阿爾茨海默病危險因素圖譜的研究發現，如果積極幹預危險因素，可以預防47%~72%的癡呆症。

　　阿爾茨海默病屬於(yu) 癡呆症的一種類型。據全球知名醫療機構梅奧診所披露，在全球約5500萬(wan) 癡呆症患者中，估計60%~70%患有阿爾茨海默病。在維納看來，預防似乎是可行的，比如對沒有症狀的正常人進行血液檢查和掃描，以確定他們(men) 是否患有早期阿爾茨海默病。

　　周淩昀表示，阿爾茨海默病防治的一個(ge) 難點就在於(yu) 早期診斷。通常很多患者確診時，這一疾病已發展到中晚期。此時，這類單抗藥物起到的效果就很有限，或基本無效。目前檢測阿爾茨海默病更多是通過量表測試，類似於(yu) 抑鬱症的診斷方式。但正常老年人如果隻是稍微有點記憶減退，不太可能會(hui) 主動去醫院做這類測試。

　　鬱金泰分析，來醫院看病的記憶力下降患者，很多人並非患阿爾茨海默病。他所負責的華山醫院認知障礙病區收治住院的癡呆病人，有近20%是屬於(yu) 可以治愈和阻止疾病進展的癡呆症。

　　今後阿爾茨海默病的藥物治療會(hui) 是怎樣？鬱金泰分析，未來可以嚐試將改善症狀的藥物、改善tau蛋白過度磷酸化的藥物一起服用，患者可能受益更大。此外，還可以嚐試磁刺激、電刺激、認知訓練等非藥物類幹預。

　　周淩昀分析，理論上，如果能夠明確阿爾茨海默病的發病機製，有可能製造出一款“神藥”一勞永逸。當還沒弄清發病機製時，更可能的治療辦法是多種藥物的聯合使用。

　　詹姆斯·羅認為(wei) ，與(yu) 20年前相比，研究界對“Aβ假說”的看法更為(wei) 複雜。澱粉樣蛋白、Tau蛋白和炎症是聯係在一起的，形成了一個(ge) 損害大腦的“有毒聯盟”。一旦患上阿爾茨海默病，並開始出現症狀，許多tau蛋白等其他重要因素也在推動疾病發展。這些問題可能不是疾病開始的原因，但它們(men) 決(jue) 定了疾病症狀和認知退化速度，因此，治療這些問題可能對減緩阿爾茨海默病症狀產(chan) 生重大影響。

　　佩明德表示，對於(yu) 一種複雜的疾病，通常很難找到靈丹妙藥。聯合用藥最終結果往往是控製疾病，而不是完全治愈它。“阿爾茨海默病不是容易被征服的敵人，但我們(men) 可以一點點地消除它，使它不再像現在這樣令人恐懼。”他說。

　　“現在至少有了幾種有希望的藥物，這是對抗癡呆症藥物競賽的開始，而不是結束。”詹姆斯·羅告訴《中國新聞周刊》，目前，全球範圍內(nei) 有超過170項針對阿爾茨海默病的Ⅱ期和Ⅲ期臨(lin) 床試驗，測試了140多種不同的藥物，其中隻有少數抗澱粉樣蛋白。他提醒，目前在阿爾茨海默病藥物研發領域，長期目標是很好治療早期阿爾茨海默病，甚至在症狀出現之前進行治療，以預防晚期阿爾茨海默病。但對早期阿爾茨海默病患者而言，患者早晚會(hui) 進展到晚期，因此針對躁動、精神病、冷漠等晚期阿爾茨海默病症狀的臨(lin) 床試驗也非常重要，不能忽視。

　　(文中周淩昀為(wei) 化名)

　　《中國新聞周刊》2023年第18期

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