我國科學家用小分子誘導出人幹細胞

　　4月13日，《自然》雜誌刊發幹細胞領域重大突破——運用化學小分子實現細胞命運的重編程，即將人成體(ti) 細胞轉變為(wei) 幹細胞。

　　該成果由北京大學生命科學學院、北大—清華生命聯合中心鄧宏魁研究團隊完成，隻需在人皮膚細胞的培養(yang) 液中滴上幾種化學小分子製劑，一個(ge) 月後皮膚細胞就能轉變為(wei) 多潛能幹細胞，具有重新發育成所有已知的人體(ti) 細胞類型的能力。

　　2012年諾貝爾生理和醫學獎頒給了“體(ti) 細胞重編程技術”，當時用於(yu) 重編程的轉錄因子是一種基因物質，其重編程效率較低且有致癌風險，而且該技術缺少可控性，成為(wei) 通往臨(lin) 床的阻礙。

　　為(wei) 了讓幹細胞誘導更安全、更有效率，北京大學幹細胞研究中心主任鄧宏魁團隊十幾年來持續開展小分子的尋找工作，通過化學小分子將已經分化的人體(ti) 細胞逆向轉變為(wei) 幹細胞。

　　把不可能變成可能，成功誘導分四步

　　多潛能幹細胞，是可以從(cong) 早期胚胎裏麵獲得的一種幹細胞，它具有無限發育的潛能。在生物技術用於(yu) 幹細胞誘導之前，從(cong) 胎盤、臍帶中獲得幹細胞是較為(wei) 原始的方法，且獲得的幹細胞發育能力有限。

　　人們(men) 希望隨時獲得幹細胞，必須掌握適宜的製備技術，讓已經分化的人類成體(ti) 細胞“走回頭路”回轉為(wei) 幹細胞。

　　“人類成體(ti) 細胞的特性和穩態調控非常複雜，遠超過其他試驗用物種。”鄧宏魁表示，它不太響應化學小分子外源的刺激。

　　猶如麵對一位武裝到牙齒的將軍(jun) ，想讓他放下武器、卸下盔甲，單純的小孩子幾乎是做不到的。

　　因此，業(ye) 內(nei) 也普遍認為(wei) ：人類成體(ti) 細胞的表觀遺傳(chuan) 限製是極其嚴(yan) 格的，通過化學重編程激發人類成體(ti) 細胞獲得多潛能性幾乎無可能。

　　把不可能變成可能，研究團隊必須從(cong) 原創思路出發。

　　“我們(men) 受到低等動物再生過程的啟發，發現蠑螈等低等動物在受到外界損傷(shang) 後實現肢體(ti) 再生，中間多了一步可塑的中間狀態。”鄧宏魁告訴科技日報記者，“這啟發我們(men) 幹細胞的形成可能不是一步到位，而是分步進行的。”

　　研發團隊轉變思路，開始中間態的研究，創造出一種特定的“可塑性中間態”，作為(wei) 細胞逆分化的“跳板”。

　　沿著這一思路，研究團隊進行了大量化學小分子的篩選和組合，最終發現高度分化的人成體(ti) 細胞在特定的化學小分子組合的作用下，同樣可以發生類似低等動物組織再生中的去細胞分化現象，獲得具有一定可塑性的中間狀態。

　　“我們(men) 嚐試了20多種不同的策略，也進行了上百萬(wan) 種化學小分子組合的篩選。”鄧宏魁回憶，找到6個(ge) 小分子的組合，完成將人的成體(ti) 細胞重編成為(wei) 可塑性強的中間態細胞這一半的轉變，就花了整整6年的時間。

　　論文中的示意圖顯示，從(cong) 成纖維細胞經兩(liang) 步變化轉變為(wei) “塑性中間態”細胞，隨後幹細胞開始次第萌發，最終成果實現人多潛能幹細胞的化學小分子誘導。

　　小分子誘導，更簡單而且高可控

　　“有了這項技術，可控、高效地製備人體(ti) 幹細胞就像吃一片阿司匹林一樣。”美國薩爾克研究所教授胡安·巴爾蒙蒂用貼切的比喻表明了小分子誘導的極大優(you) 勢，“沒有涉及基因的變化，而是用化學小分子實現，這將大大加快幹細胞用於(yu) 重大疾病的治療，大大加快其進入臨(lin) 床應用的進程。”

　　與(yu) 傳(chuan) 統的技術體(ti) 係相比，化學小分子誘導幹細胞更加安全和簡單、易於(yu) 標準化、易於(yu) 調控，而這些都是原有誘導技術難以進入臨(lin) 床應用無法克服的限製。

　　在安全性方麵，之前在小鼠試驗已經證明，化學誘導幹細胞攜帶的遺傳(chuan) 突變顯著少於(yu) 傳(chuan) 統方法誘導的幹細胞，而且產(chan) 生的嵌合體(ti) 小鼠在長達6個(ge) 月的觀察期內(nei) 不產(chan) 生腫瘤、全部健康存活。同時，製備幹細胞分化出來的胰島細胞移植入小鼠和非人靈長類動物模型體(ti) 內(nei) ，經過長期觀察未發現腫瘤。

　　此外，在個(ge) 體(ti) 化製備、細胞標準化製備方麵，化學小分子誘導均有優(you) 勢，且操作簡單，時空調控性強，作用可逆，合成儲(chu) 存方便，易於(yu) 標準化生產(chan) 。

　　據介紹，團隊用化學誘導幹細胞已進一步培養(yang) 出人體(ti) 胰島細胞，並在非人靈長類動物上實驗成功，未來可用於(yu) 治療糖尿病。