昔日代謝“垃圾”，有望變身送藥“達人”

　　新型外泌體(ti) 具有雙重靶向功能、可穿越血腦屏障

　　◎本報記者 張 曄

　　外泌體(ti) 是一種由細胞產(chan) 生的納米級細胞外囊泡，可作為(wei) 天然的藥物載體(ti) ，與(yu) 目前廣泛使用的納米載體(ti) 相比，其具有納米級尺寸、可生物降解、無毒、內(nei) 源性、免疫原性低、載貨能力強、能夠穿越血腦屏障等優(you) 點。

　　麵對高死亡率且易複發的腦膠質瘤，化療藥該如何突破血腦屏障，直達病灶並精準地鎖定腫瘤細胞？

　　近日，中國科學院蘇州納米技術與(yu) 納米仿生研究所(以下簡稱中科院蘇州納米所)程國勝研究員團隊設計開發了一種經過工程化改造的外泌體(ti) ，可以裝載化療藥物穿透血腦屏障，並可同時靶向作用於(yu) 血腦屏障的內(nei) 皮細胞表麵和腦內(nei) 膠質瘤細胞。

　　相關(guan) 研究論文發表在《細胞外囊泡雜誌》上。

　　近幾年，外泌體(ti) 領域的研究持續升溫，是各大生物企業(ye) 與(yu) 投資方的“新寵”，尤其在工程化改造外泌體(ti) 賽道上幾乎是“一片藍海”，而程國勝團隊研發的新型工程化載藥外泌體(ti) 可提高針對腫瘤病灶區的靶向性，從(cong) 而提高治療藥物在病灶區的濃度，以實現最佳的治療效果，這為(wei) 工程化改造外泌體(ti) 治療中樞神經係統疾病提供了新視角和新思路。

　　兩(liang) 種屏障阻礙化療藥物到達病灶

　　腦膠質瘤是指起源於(yu) 腦神經膠質細胞的腫瘤，是最常見的原發性顱內(nei) 腫瘤。我國腦膠質瘤年發病率為(wei) 10萬(wan) 分之5至10萬(wan) 分之8，五年病死率在全身腫瘤中僅(jin) 次於(yu) 胰腺癌和肺癌，對人類生命健康造成巨大危害。

　　目前，腦膠質瘤治療以手術切除為(wei) 主，但由於(yu) 腫瘤的高侵襲性、快速生長和增強的血管生成能力，腦膠質瘤無法通過常規手術切除幹淨，導致預後不良和生存時間短。

　　為(wei) 了有效抑製腫瘤生長、延長患者的生存期，化學藥物療法(以下簡稱化療)成為(wei) 手術切除治療後，治療腦膠質瘤最主要的手段之一。然而，化療藥物想要直達腦膠質瘤細胞，卻不得不麵對兩(liang) 道天然的生物障礙，即血腦屏障和血腦腫瘤屏障。

　　“這兩(liang) 種屏障嚴(yan) 重阻礙了化療藥物通過，特別是血腦屏障幾乎阻礙了所有大分子和98%小分子藥物進入腦腫瘤區域，極大削弱了化療的效果。”團隊成員、中國科學院蘇州納米所博士研究生朱展翅介紹。

　　另外，大多數傳(chuan) 統抗癌藥物本身具有很強的生物毒性，科學家需要解決(jue) 的不僅(jin) 僅(jin) 是把化療藥物輸送到病灶，還要降低其在運輸過程中對人體(ti) 的生物毒性，這些都是藥物遞送體(ti) 係亟須解決(jue) 的問題。

　　外泌體(ti) 擔當藥物“快遞員”潛力大

　　外泌體(ti) 是一種由細胞產(chan) 生的納米級細胞外囊泡，尺寸在30—150納米，富含來自親(qin) 本細胞的蛋白質、核酸和脂質等生物活性成分，在細胞間信號傳(chuan) 遞中發揮著重要作用。

　　然而，在20世紀80年代發現外泌體(ti) 時，它被認為(wei) 是細胞代謝的“垃圾”。隨著人們(men) 對外泌體(ti) 研究的不斷深入，2013年諾貝爾生理學或醫學獎授予在對囊泡運輸的調節機製研究中作出貢獻的3位科學家，此時外泌體(ti) 受到前所未有的關(guan) 注。

　　近些年，隨著產(chan) 業(ye) 化和研究的推進，外泌體(ti) 更是迎來巨大的“風口”。目前，對外泌體(ti) 的應用探索主要在疾病的診斷與(yu) 治療兩(liang) 個(ge) 方向上。其中，外泌體(ti) 作為(wei) 藥物遞送載體(ti) 是大家最為(wei) 關(guan) 注的方向。

　　程國勝告訴科技日報記者，外泌體(ti) 是幾乎所有細胞都能分泌的納米級細胞外囊泡，可以作為(wei) 天然的藥物載體(ti) ，與(yu) 目前廣泛使用的納米載體(ti) (如脂質體(ti) 、高分子納米載體(ti) 等)相比，外泌體(ti) 具有納米級尺寸、可生物降解、無毒、內(nei) 源性、免疫原性低、載貨能力強、能夠穿越血腦屏障等優(you) 點。

　　但是，外泌體(ti) 也並非完美無缺，它在缺乏特異性修飾的情況下，缺少天然的靶向能力。同時，在靜脈給藥方式下，大部分外泌體(ti) 由於(yu) 無特異性靶向，會(hui) 被肝髒“吃掉”，導致外泌體(ti) 藥物遞送效果大打折扣。

　　因此，想要將外泌體(ti) 作為(wei) 藥物載體(ti) 應用於(yu) 中樞神經係統疾病治療，研究人員就必須為(wei) 外泌體(ti) 開發腫瘤特異性和組織器官特異性的靶向功能，來提高中樞神經係統疾病病灶區域的藥物濃度，從(cong) 而實現增效減毒。

　　距離正式“上崗”還有很長的路要走

　　程國勝介紹，他們(men) 針對外泌體(ti) 自身具有的特性和治療中樞神經係統疾病的需求，開發出具有Angiopep-2和TAT雙重靶向功能化外泌體(ti) ，並應用於(yu) 腦膠質瘤治療研究。

　　其中，Angiopep-2多肽可以特異靶向低密度脂蛋白受體(ti) (LRP-1)，而LRP-1在腦膠質瘤細胞和腦血管內(nei) 皮細胞表麵均具有高表達水平。另外，跨膜多肽TAT可以進一步提高外泌體(ti) 血腦屏障的滲透性和腫瘤組織的穿透性。

　　研究團隊分別利用體(ti) 外單細胞培養(yang) 、Transwell(一種膜濾器)構建的體(ti) 外血腦屏障模型、體(ti) 內(nei) 小鼠皮下腦膠質瘤模型和原位腦膠質瘤模型，證實工程化外泌體(ti) 可以高效滲透血腦屏障，並對腦膠質瘤病灶區具有優(you) 良的靶向遞送能力。

　　此外，為(wei) 了評估負載阿黴素的雙重靶向功能化外泌體(ti) 的功效，研究團隊通過尾靜脈給藥方式對疾病模型小鼠注射負載阿黴素的雙重靶向功能化外泌體(ti) ，並進行21天的治療與(yu) 觀察。

　　團隊研究發現，雙重靶向功能化外泌體(ti) 能夠提高藥物治療原位腦膠質瘤效率，顯著抑製腦膠質瘤的生長，可有效延長小鼠的生存期。同時，雙重靶向功能化外泌體(ti) 可以有效降低藥物治療的毒副作用。

　　作為(wei) 生物醫藥領域新興(xing) 的研究對象，外泌體(ti) 的研究還存在著很多局限性，未來對外泌體(ti) 的研究還有很長的路要走。

　　程國勝告訴記者，目前實驗室主要采用超速離心方式分離純化外泌體(ti) ，但通過這種方式獲得外泌體(ti) 的產(chan) 量和效率太低，如何通過細胞工程和篩選方式的改進來提高外泌體(ti) 產(chan) 量，是外泌體(ti) 領域的重點研發方向。

　　同時，相對其他遞送載體(ti) ，外泌體(ti) 的毒性作用很低，但不同細胞來源的外泌體(ti) 差異性比較大，外泌體(ti) 應用到疾病治療中的安全性還需要更多前期工作的評估；外泌體(ti) 來源於(yu) 細胞，那麽(me) 必將攜帶宿主細胞的各種物質，外泌體(ti) 作為(wei) 載體(ti) 時，這些內(nei) 含物是如何發揮作用的？或者說如何盡可能去除內(nei) 含物的幹擾也是外泌體(ti) 作為(wei) 載體(ti) 工具麵臨(lin) 的問題。

　　另外，肝髒作為(wei) 人體(ti) 新陳代謝最重要的器官，幾乎所有的藥物遞送載體(ti) 都會(hui) 被運輸到肝髒，這對外泌體(ti) 應用於(yu) 肝髒疾病的治療非常有優(you) 勢，但對於(yu) 治療其他組織或者器官來說，將不得不麵對肝髒截留的難題，如何讓外泌體(ti) 從(cong) 肝髒有效逃逸仍需要深入研究。