【深瞳工作室出品】

　　采 寫(xie) ：本報記者 張佳星

　　策 劃：劉 莉 李 坤

　　2003年，人類基因組測序計劃完成，至今已有20年。當年的“大工程”花費38億(yi) 美元，而20年後的今天，基因組測序成本已下跌8個(ge) “0”，降至不到100美元。

　　降價(jia) 讓很多事情成為(wei) 可能——

　　中國工程院院士詹啟敏說，我們(men) 認識腫瘤的時候不僅(jin) 僅(jin) 是用肝胰肺腎來區分，還可以把腫瘤細胞變異的DNA分子當作腫瘤“ID”。通過對腫瘤細胞進行測序深入了解腫瘤，可破解“ID”對應的密碼，開發出對應療法，實現“精準打擊”。

　　中國科學院院士楊煥明說，現在成本降低後，很多以前舍不得測的基因組類別現在都能測序了，比如疾病基因組、藥物基因組等。基因“解碼”能夠提高對疾病特別是腫瘤的理解，助力早期診斷和個(ge) 性化治療，讓一些疾病的發病率進一步降低，治愈率進一步提高。

　　人類基因組計劃在解碼“生命天書(shu) ”的同時，也讓基因組測序技術駛向了廣闊的應用藍海。但很多人會(hui) 問，基因組測序大幅降價(jia) 了，為(wei) 什麽(me) 還不能實現“隨手測”？秋冬季呼吸道疾病高發，如果咳嗽發熱的人能“隨手測”出感染了哪種病原體(ti) 不就能更快地對症下藥嗎？

　　與(yu) 曼哈頓原子彈計劃、阿波羅登月計劃並稱為(wei) 二十世紀三大科學計劃的人類基因組計劃給人類帶來了什麽(me) ？測序技術什麽(me) 時候可以像智能手機一樣隨手可用？科技日報記者就此采訪了多位專(zhuan) 家。

　　以“1%”開了個(ge) 好頭

　　“基因組測序技術現在有了，要用它做些什麽(me) ？”2006年，國家“863”計劃(國家高技術研究發展計劃)在人民大會(hui) 堂召開專(zhuan) 家組會(hui) 議，時任“863”計劃“功能基因組與(yu) 蛋白質組”重大項目首席科學家的楊煥明剛一坐下，就問坐在身邊的863計劃生物醫藥領域專(zhuan) 家組組長詹啟敏。

　　兩(liang) 人不謀而合：應該立刻在我國開展腫瘤基因組學的研究。

　　這次簡短的談話，不僅(jin) 讓基因組學和醫學兩(liang) 大領域實現跨界融合，也成為(wei) 我國進行腫瘤基因組學研究的起點。

　　“我們(men) 倆(lia) 先形成了一個(ge) 初步的研究框架，然後與(yu) 科技部溝通。得到相關(guan) 部門的理解和支持後，我國開啟了人類腫瘤基因組項目。”詹啟敏回憶道。

　　幾乎同一時間，美國國家癌症研究所和美國國家人類基因組研究所開啟了癌症基因組圖譜計劃。

　　“大家都希望能讓基因測序這一新技術盡快造福人類。”詹啟敏說，無論是國際上還是我國都在第一時間以腫瘤為(wei) 切入點開展“基建式”的解碼分析研究。

　　由於(yu) 起步早、進展好，中國後來成功加入國際癌症基因組聯盟，並在該聯盟中發揮了重要作用。

　　能夠在基因組學研究領域始終保持不落人後，得益於(yu) 我國二十多年前對人類基因組計劃的積極參與(yu) ——

　　曆時13年的人類基因組計劃，在多年籌備後終於(yu) 在1990年正式啟動，隨後美國、英國、法國、德國、日本等相繼加入，計劃用1美元破譯1對堿基(組成人類遺傳(chuan) 序列“密碼”的最小單元，可理解為(wei) 一個(ge) 數字或字母)的投入，測定組成人類基因組的30億(yi) 個(ge) 堿基對序列。

　　1997年，由中國遺傳(chuan) 學會(hui) 青年委員會(hui) 組織的青年遺傳(chuan) 學工作者討論會(hui) 在張家界召開，楊煥明、汪建、於(yu) 軍(jun) 等科學家倡議中國也加入其中。這一工作隨後得到中國科學院和國家南、北方基因組中心同行的支持。1999年7月，中國向人類基因組計劃提出申請。

　　1999年9月1日，楊煥明在第五次人類基因組測序戰略會(hui) 議上表示，中國有能力在2000年4月完成1%的任務，並遞交了已經完成的人類基因組序列的70萬(wan) 個(ge) 堿基對測序結果，讓與(yu) 會(hui) 者相信中國有能力參與(yu) 和完成申領的任務。

　　最終，中國得到完成人類3號染色體(ti) 短臂上一個(ge) 約30Mb區域的測序任務。該區域約占人類整個(ge) 基因組的1%。

　　“首先需要人，人到哪裏去找？”談起中國參與(yu) 人類基因組計劃的籌備階段，楊煥明記憶猶新，基因測序是個(ge) 技術活，還不是光出力就行。時間很緊張，好不容易湊齊了一百多人，1個(ge) 月的訓練時間又把僅(jin) 有6個(ge) 月的任務完成期用去一段，時間愈發捉襟見肘。

　　一張發黃的照片記錄了當時的測序場景。黑板上滿是測算數據，演算紙一摞一摞占滿了不大的辦公室。“拿到正式批準後，團隊隻有6個(ge) 月的時間，怎麽(me) 辦？”楊煥明說，團隊對參加國際大項目的認識高度統一，也對學習(xi) 一項新技術充滿熱情，加班加點、不眠不休是常有的事。

　　就這樣，在2000年的春夏之交，百餘(yu) 人耗時6個(ge) 月，高質量地解碼了人類基因組序列的1%。

　　價(jia) 格走向平民化

　　20年來，技術不斷迭代。

　　2023年，利用最新測序設備進行超過400人的全基因組測序耗時僅(jin) 需2.5天。

　　測序技術已實現了自動化、智能化迭代。如今的測序場景已經完全沒有了20年前“黑板上討論、演算紙上驗證”的模樣。

　　一個(ge) 六軸機械臂位於(yu) 中心，不同的功能單元環繞著它，除此之外還有兩(liang) 條四軸機械臂“助手”輔助“主臂”工作，進行基因測序。它們(men) 旋轉、停頓、放樣、配合分秒不差、毫厘不偏。控溫、指示、判讀，一切發生在毫秒之間。

　　最先進的基因測序流程已經幾乎完全由機器掌控。指甲蓋大小的芯片上，有成千上萬(wan) 個(ge) 小反應器組成測序單元。所有操作需要的速度和精度是人力難以企及的，全流程自動化串聯將人力的不確定性完全剔除。當年的任務如果放在今天，人力和耗時都將大幅下降。

　　20年來，基因測序價(jia) 格的每一次“斷崖式”下降都成為(wei) 引發關(guan) 注的焦點。“人類基因組計劃完成過程中創新了很多方法和拚接算法。隨著效率不斷提高，那之後幾年，測序成本下降規律一直符合摩爾定律。”華大生命科學研究院院長徐訊說，但那時，給人體(ti) 30億(yi) 對堿基測序仍是“大工程”。因為(wei) 很多技術還不普及，比如40年前的計算機，龐大而昂貴，普通人根本用不起。

　　2007年5月31日，DNA之父詹姆斯·沃森拿到了裝有他本人基因組圖譜數據的光盤。這是世界上第1份個(ge) 人版基因組圖譜，花費了100萬(wan) 美元，不及當年38億(yi) 美元的萬(wan) 分之三。

　　“一條由數十億(yi) 堿基串起的‘鏈子’要進行測序，不可能整條鏈進行，需要斷裂成小片段測序後再拚接起來。”徐訊說，測量一個(ge) 人的基因組聽起來像測量一條序列，但其實要進行無數條序列的測序。這就是為(wei) 什麽(me) 一次能進行大量測量的高通量技術一“入場”就再次改變了成本下降的曲線。

　　2008年，以高通量技術為(wei) “底氣”，基因測序行業(ye) 提出5000美元的成本目標。五年後的高通量測序更成熟、更高效，也實現了5000美元的目標。這是基因測序走向平民化的第一步。

　　“人們(men) 相信成本可以再降，信息化、自動化、智能化，以及生物信息處理效率相關(guan) 的算力算法等都在演進。”徐訊說，測序技術越來越趨近普通人負擔得起的價(jia) 格，一個(ge) 人的基因組測序成本終於(yu) 在2023年降至不到100美元。

　　應用“富礦”正在開采

　　“人類基因組計劃之前，我們(men) 期待很多問題會(hui) 隨著測序完成而解決(jue) ，但現實表明問題不是單純基因組這一門技術就能解決(jue) 。”詹啟敏坦言，基因組計劃已經不斷拓展，發展成為(wei) 涵蓋轉錄組學、蛋白質組學、微生物組學等多個(ge) 組學的生命組學研究。

　　“如果把人體(ti) 比作計算機，可以認為(wei) 底層係統相同，但程序選擇和進程不同。打開哪個(ge) App，運行哪段指令，都是有規律的，是什麽(me) 樣的規律目前卻沒有答案。”徐訊說。

　　在基因組測序被證明可行之後，各種各樣的測序技術發展起來，解碼生命活動的各個(ge) 層麵，它們(men) 有著相同的經曆：從(cong) 昂貴到普及、從(cong) 單個(ge) 到大批量……

　　如果說2003年完成的人類基因組測序掌握了一片葉子的主脈絡和共性輪廓，那麽(me) ，單細胞測序的任務就是清楚展現每片葉子的高清脈絡。“能想象嗎？2010年的單細胞測序還需要拿吸管把細胞一個(ge) 一個(ge) 吸出來做測序。單細胞測序的成本大約是幾十萬(wan) 元。”徐訊說。

　　為(wei) 了增強我國在單細胞領域測序設備和配套試劑的自主研製能力，“十二五”期間科技部重點圍繞重大疾病基因組組學相關(guan) 的技術與(yu) 裝備進行任務部署，在單細胞操縱、測序與(yu) 實時成像，生物信息和計算以及組學生物大數據開發與(yu) 利用等方麵進行頂層設計和布局。

　　“如今單細胞測序成本降至一毛錢，我們(men) 希望未來能夠到一分錢左右。”徐訊介紹，當前，全球科學家已經可以對心、肺甚至大腦等各類組織細胞進行高精度解析，中國科學家始終處於(yu) 前列。

　　“在測序和分析的科研賽道上，中國一直處於(yu) 第一梯隊。”詹啟敏說，無論是人類基因組、其他物種的基因組還是單細胞測序等其他測序領域，中國學者都為(wei) 人類解析生命本源提供了大量開創性成果。

　　“我國高度重視生命組學技術的發展。”中國生物技術發展中心前沿技術處副處長田金強介紹，科技部圍繞功能基因組、蛋白質組等相關(guan) 技術進行任務部署，組織科研力量圍繞涉及人體(ti) 重要生理功能、早期胚胎發育、胃腸癌等相關(guan) 基因組領域開展重點研究。

　　科研的部署讓不同組學縱橫交錯，為(wei) 有關(guan) 生命科學問題提供不同視角的解析和證據。“以腫瘤為(wei) 例，隨著人們(men) 對腫瘤細胞認識的深入，人們(men) 越發意識到要將測序數據與(yu) 其他方式得到的數據進行整合判斷。”詹啟敏說，利用人工智能等信息技術，從(cong) 更多視角深入認識腫瘤和生命活動是未來方向。

　　在此基礎上，腫瘤治療方法正在變得精準而多元。以我國多發的食管鱗癌為(wei) 例，基因測序能幫助患者找到適合的療法。“把食管鱗癌精準分成不同亞(ya) 型後，癌症患者可通過取樣測序分析，在鉑類藥物、細胞周期抑製劑、癌基因信號通路抑製劑、PD1(程序性死亡受體(ti) 1)抗體(ti) 等各類療法中找到適用的藥物。”詹啟敏說。

　　生命“解碼”愈高清，精準治療愈可行。基因治療、細胞治療、基因編輯技術等逐漸達到臨(lin) 床要求，用於(yu) 複雜難治型疾病的治療。基於(yu) 核酸藥物、基因技術的新療法、新突破不斷推進。12月8日，美國食品藥品監督管理局批準首款CRISPR(基因編輯技術的一種)基因編輯療法用於(yu) 治療鐮狀細胞病。

　　在我國，國家層麵的支持也始終緊跟時代步伐。田金強介紹，2022年科技部啟動相關(guan) 項目，主要圍繞“生命組學、基因操控、生物治療”等發展方向進行任務部署，生命組學聚焦組學大數據獲取、分析、交互等技術與(yu) 裝備的研發，不斷提升研究的維度、精度和深度。

　　未來萬(wan) 物皆可“測”

　　在學術領域，基因編輯技術、阿爾法折疊、腫瘤疫苗、基因靶向藥物……以人類基因組計劃為(wei) 起點，生命科學領域誕生了一個(ge) 又一個(ge) 時代“新星”。

　　生活中，基因溯源、藥物敏感預測、本底基因護膚指南甚至為(wei) 高空墜下的煙頭溯源等都是基因技術展露身手的場景。

　　我國在生命組學領域具備了一定研發的能力。田金強介紹說，基因測序儀(yi) 實現了核心技術自主可控，在通量、質量、速度、性價(jia) 比等方麵與(yu) 國際競爭(zheng) 對手並駕齊驅；基於(yu) 高密度、大視場芯片及高通量測序的空間組學技術處於(yu) 國際領先地位；蛋白質組研究一直走在世界前列；單細胞測序設備基本實現了國產(chan) 化……

　　麵向未來，人們(men) 對生物與(yu) 信息技術的加速融合寄予厚望。“在三維成像、虛擬現實等技術的支撐下，或許將來可以親(qin) 眼看到納米級生命大分子之間的相互作用。”詹啟敏說，超分辨可視化的前沿技術正在路上，獲得基因序列隻是初步了解，如果能夠親(qin) 眼看到自己一段一段基因的“動作”，甚至看到蛋白分子與(yu) 它們(men) 的動態“交流”，將有利於(yu) 形成更具象的認知。

　　新科技的浪潮奔湧而來。它們(men) 廣泛融合、碰撞創新，一日千裏的發展勢頭推動著科技創新一路向前。“一些重要裝備的核心零部件和關(guan) 鍵原料的研發和生產(chan) 能力仍有待提高。”田金強坦言。

　　一切科技創新都是為(wei) 了讓人們(men) 更好地享受基因技術帶來的健康紅利。下一個(ge) 20年，基因技術會(hui) 像信息技術、電力技術一樣普及嗎？

　　“盡管基因測序設備目前還是科研機構或醫院才用得起的設備，但技術的進步會(hui) 以社會(hui) 需求為(wei) 驅動，我相信家用型的基因檢測終端應該很快會(hui) 出來。這在技術上已經是可以實現的。”徐訊說。

　　有了家用基因測序儀(yi) ，人們(men) 不僅(jin) 可以及時地在秋冬季感染高峰時及時檢測傳(chuan) 染源，避免濫用抗生素，還可以做很多有趣的事情，比如認識郊野公園中的很多物種，測一測餐桌上的牛肉品種……

　　生命“解碼”在路上

　　普通人離基因技術越來越近，但對於(yu) 人類基因組計劃的親(qin) 曆者和繼承者們(men) ，仍有一個(ge) 終極問題令他們(men) 魂牽夢縈。“生命的本源問題，至今沒有答案。”詹啟敏解釋說，同一個(ge) 受精卵細胞為(wei) 什麽(me) 會(hui) 發育成不同的組織細胞，基因表達的次序與(yu) 時空存在一定的關(guan) 係，但至今是個(ge) 謎。

　　為(wei) 了揭開謎底，時空組學技術近些年發展起來。“國際同行2018年發明相關(guan) 的技術，我們(men) 也沒有落後。”徐訊介紹，華大基因創新地把噴墨打印技術應用於(yu) 測序芯片上，實現了時空組學技術的高通量、高分辨率和大視場，並基於(yu) 該技術成功繪製了全球首個(ge) 小鼠胚胎發育時空圖譜，實現了對蠑螈大腦受損後恢複完整的這一過程中，基因表達的時間和空間變化的詳盡記錄等重要突破。

　　時空組學技術是不是人類解碼“生命天書(shu) ”的最後一塊“拚圖”？這項技術在未來二十年將為(wei) 人類生命健康帶來哪些突破性進展？我們(men) 將拭目以待。（科技日報）