人物名片

　　李文輝：北京生命科學研究所資深研究員、清華大學生物醫學交叉研究院教授；2001年，獲中國協和醫科大學博士學位，後赴美國哈佛大學醫學院從(cong) 事博士後研究；2007年，回國並開始致力於(yu) 乙肝、丁肝等病毒感染研究和藥物開發；2021年，獲全球乙肝研究和治療領域最高獎——“巴魯克·布隆伯格獎”；2022年，獲未來科學大獎生命科學獎。

　　近日，李文輝、楊學明、莫毅明等3位科學家分別被授予2022未來科學大獎生命科學獎、物質科學獎、數學與(yu) 計算機科學獎。未來科學大獎旨在獎勵原創性基礎科學研究，至今已頒發給袁隆平等27位科學家。今天，我們(men) 為(wei) 您介紹李文輝的事跡。

　　——編 者

　　“不好意思，讓你久等了，最近確實有點忙，從(cong) 早晨一睜眼就停不下來。”11月23日晚上9點多，李文輝終於(yu) 回了記者的電話。他一邊吃飯一邊說：“幾件事情進展還算順利。”

　　從(cong) 2011年冬天第一次采訪起，記者就知道“忙”是他的日常。近年，他一直處於(yu) “幾件事情”並行的狀態——

　　關(guan) 於(yu) 乙肝病毒入侵人體(ti) 的“路線圖”日益清晰，相關(guan) 結果正在驗證；他和妻子、北京生命科學研究所生物製品中心主任隋建華開發的原創型乙肝、丁肝候選藥物HH—003，臨(lin) 床研究迎來重要節點；李文輝夫婦等開發的全譜抗新冠病毒候選藥物HH—120的臨(lin) 床研究，進入衝(chong) 刺階段……

　　知難而進：破解多年未解的世界科學難題

　　北京生命科學研究所（簡稱“北生所”）所長王曉東(dong) ，至今記得2007年秋李文輝剛回國時和他的一次談話：

　　“我想研究HBV（乙肝病毒）受體(ti) ，這是該領域十分困難但亟須解決(jue) 的問題。”

　　“我一貫支持科學家做最難、最有價(jia) 值的研究。所裏會(hui) 全力支持你！”

　　“受體(ti) ”是指宿主細胞表麵的某個(ge) 分子，病毒隻有先和其結合，才能進入宿主細胞內(nei) 。找到HBV受體(ti) ，是深入研究病毒感染機製和開發治療藥物的關(guan) 鍵一步。課題選定後，李文輝先帶領學生搜集、研究國內(nei) 外已發表的相關(guan) 論文，尋找“蛛絲(si) 馬跡”。2008年春，他們(men) 從(cong) 雲(yun) 南購買(mai) 了兩(liang) 隻外形酷似鬆鼠的類靈長類小動物——樹鼩，和何文輝、黃屹等博士生一起，嚐試著飼養(yang) 它們(men) 。由於(yu) HBV隻感染人類和樹鼩等，當時條件下，隻能以樹鼩為(wei) 動物研究模型。

　　之後，他們(men) 不斷摸索，建立並優(you) 化了研究乙肝病毒的體(ti) 外感染模型，在北生所高通量測序中心蔡濤博士的幫助下，建立了樹鼩肝細胞的基因表達圖譜。

　　地基和研究體(ti) 係逐步建立後，他們(men) 開始尋找樹鼩肝細胞裏可能與(yu) HBV結合的蛋白。何文輝、郜振超、徐廣偉(wei) 、馮(feng) 曉峰等團隊成員夜以繼日，使用“化合物抑製”“定向探尋”“交叉捕獲”等多個(ge) 方法摸索前進，HBV感染的分子圖像從(cong) 黑暗中透出亮光。綜合研判後，李文輝團隊兵分兩(liang) 路：一路由博士生嚴(yan) 歡帶隊，用“魚鉤”“釣”；另一路由博士後鍾國才帶隊，用排除法“篩查”受體(ti) 。

　　但是，幾個(ge) 月過去了，兩(liang) 路人馬均告失敗。這時，時間已過去了整整4年，學生們(men) 陷入懷疑：“是不是受體(ti) 根本不存在？”

　　李文輝的壓力可想而知。但經驗告訴他，他們(men) 已經到了黎明前最黑暗的時刻。他對大家說：“受體(ti) 肯定存在，隻是非常隱蔽。我們(men) 既然已經走了這麽(me) 遠，為(wei) 什麽(me) 不走得更遠些？”

　　“如果最後找不到怎麽(me) 辦？”有學生問。“科學上的重大發現，都是經過一代甚至幾代科學家探索才完成。如果我們(men) 竭盡全力，不成功，也不會(hui) 後悔。”他話鋒一轉，“我們(men) 其實離目標不遠了，如果放棄，之後受體(ti) 被別人發現了，大家會(hui) 不會(hui) 後悔？”大家聽完，又鼓足幹勁繼續摸索……

　　這時，隋建華回國加盟北生所。她和嚴(yan) 歡等又對“魚鉤”進行創造性改進，繼續尋找“小金魚”。

　　2012年1月7日午夜過後，在蛋白質組中心主任陳涉幫助下，通過質譜鑒定，團隊成員景致毅在多條外形很相似的“魚”中找出了可能的“小金魚”。1月11日淩晨，初次驗證結果表明：這條“小金魚”——鈉離子—牛磺膽酸共轉運蛋白（NTCP），很可能就是受體(ti) 。此時已近春節，嚴(yan) 歡、鍾國才、徐廣偉(wei) 等放棄回家過年，與(yu) 李文輝、隋建華繼續攻關(guan) 。2012年1月27日大年初五淩晨2點多，嚴(yan) 歡得到了一個(ge) 關(guan) 鍵結果：把受體(ti) 導入原來不能被丁肝病毒（HDV，它是HBV的衛星病毒，兩(liang) 者共用一個(ge) 受體(ti) ）感染的肝癌細胞，結果實現了感染。

　　之後，他們(men) 又嚐試多種方案，終於(yu) 完成了HBV功能獲得驗證，以及NTCP在人類肝細胞上的功能喪(sang) 失驗證，充分證明NTCP就是HBV、HDV特異性感染人類肝細胞的受體(ti) 。2012年11月，相關(guan) 論文發表後，得到國際同行高度認可。

　　“我曾經以為(wei) ，我們(men) 能夠第一個(ge) 發表這項研究成果，但事實是你們(men) 贏得了這場賽跑的勝利。我們(men) 都將受益於(yu) 此，尤其是那些患者。”HBV感染研究領域的國際頂尖專(zhuan) 家、德國海德堡大學史蒂芬·伍本教授在給李文輝的電子郵件中說，“這一突出成果對HBV研究領域的影響不可低估，它將改變現行研究模式，可能幫助乙型肝炎治療新藥的發現而為(wei) 乙型肝炎患者造福。”

　　研以致用：研發根治乙肝的原創藥物

　　“你趕緊準備材料，送給國際同行做5年考核的評審。”文章發表後的一天中午，王曉東(dong) 看到李文輝，笑著提醒他說，“隻有過了國際評審，所裏才能給你提級、漲工資、增加實驗經費啊。”

　　“這個(ge) 先放放吧，我還有更重要的事情要做。”李文輝說。找到HBV受體(ti) 後，他一邊帶領學生繼續深入研究乙肝慢性感染機製，一邊與(yu) 隋建華合作，根據已有研究成果，開發治療乙肝、丁肝的創新藥物。

　　“發現新知識當然重要，但更有意義(yi) 的是把新知識轉化為(wei) 能治病的藥。”李文輝說，目前用於(yu) 乙肝治療的藥物均無法根治乙肝，必須開發全新藥物。

　　在北京市科委支持下，李文輝、隋建華作為(wei) 科學創始人，於(yu) 2015年成立了華輝安健（北京）生物科技有限公司（以下簡稱“華輝安健”），全力開發新藥。

　　經過數年攻關(guan) ，他們(men) 開發的原創（FIRST—IN—CLASS）抗體(ti) 藥物HH—003，於(yu) 2016年完成了臨(lin) 床前各種實驗。李文輝介紹，HH—003是全球首個(ge) 靶向乙肝病毒表麵大包膜蛋白前S1區的HBV中和抗體(ti) ，可直接實現HBV與(yu) 受體(ti) NTCP的阻斷，打破HBV在肝髒中持續發生的感染和再感染過程，進而達到功能性治愈乙肝目標。

　　又經過幾年努力，HH—003終於(yu) 迎來研發裏程碑：2018年6月14日，國家藥品監督管理局藥品審評中心受理了其臨(lin) 床研究申請。這時，距離他們(men) 發現HBV受體(ti) 已過去了6年。

　　“進展確實有些慢。”李文輝解釋說，“做藥首先是科學問題，必須靠譜。HH—003是我們(men) 自主開發的全球原創藥物，得不斷摸索、完善、優(you) 化，一點也不能馬虎。藥是用來治病救人的，我們(men) 要對患者的健康負責，不能盲目搶時間、趕進度。”

　　“HH—003的安全性表現良好，所有入組的受試者都沒有問題！”2019年1月的一天，李文輝給記者打來電話，語氣少有的輕鬆，“由於(yu) 是第一次用於(yu) 人體(ti) ，我前陣子覺都沒睡好，直到看到北京協和醫院做的Ⅰa期初步臨(lin) 床結果，心裏的石頭才落了地。”

　　2019年6月，HH—003先後在吉林大學附屬第一醫院和首都醫科大學附屬北京友誼醫院啟動Ⅰb期臨(lin) 床研究，測試藥物的療效及使用劑量。

　　“HH—003展現出良好的安全性和抗病毒活性。在免疫清除組受試者中，經HH—003每兩(liang) 周一次靜脈注射，共3次給藥後，明確觀察到了HBV DNA及乙肝病毒表麵抗原下降。”前不久，北京友誼醫院教授賈繼東(dong) 在國際會(hui) 議上報告了HH—003Ⅰb期臨(lin) 床研究的安全性、耐受性、藥代動力學和初步療效數據。

　　“從(cong) 目前結果看，HH—003潛力不錯。”李文輝說，Ⅱ期臨(lin) 床已於(yu) 2021年9月在多所醫院啟動，進展都很順利。“丁肝藥物的臨(lin) 床結果也很不錯，期待成為(wei) 同類藥裏最好的。”

　　精益求精：開發高效全譜原創抗新冠藥物

　　近兩(liang) 年李文輝特別忙，因為(wei) 他給自己加了一個(ge) 臨(lin) 時任務——開發抗新冠病毒的新藥。

　　早在2003年，在美國做博士後研究的李文輝在導師邁克·法讚和同事等的支持下，在世界上第一個(ge) 找到了SARS的受體(ti) ——血管緊張素轉化酶2（ACE2，也是新冠病毒的受體(ti) ）。同年6月，相關(guan) 論文發表在《自然》雜誌上。

　　新冠肺炎疫情發生後，李文輝意識到，新冠病毒突變在快速增加，感染後表現呈現多樣化。他找到王曉東(dong) ，向他表示：“我們(men) 應該抓緊開發一種全譜性藥物，以防萬(wan) 一。”王曉東(dong) 很快從(cong) 所裏調劑了一筆專(zhuan) 門經費，全力支持。就這樣，李文輝和隋建華迅速投入抗新冠病毒藥物開發，在藥物設計上精益求精：針對新冠病毒變異性強的特點，以其受體(ti) ACE2為(wei) 靶點，設計特殊的藥物分子結構，阻斷它進入人體(ti) 細胞的通道；充分考慮老年人、孕婦、哺乳期女性等人群用藥安全，把直徑40納米的藥物設計為(wei) 霧狀噴劑，通過霧化吸入或鼻噴霧劑形式，讓藥物隻均勻覆蓋在肺和上呼吸道表麵……

　　一年多後，他們(men) 成功實現了設計目標。臨(lin) 床前研究表明，抗新冠病毒HH—120的安全性與(yu) 療效非常理想，能應對病毒變異。

　　科技部和北京市對這項研究分別撥出專(zhuan) 款支持。不過，和其他新藥一樣，HH—120臨(lin) 床開發耗資不菲，財政經費隻是杯水車薪。而且，新冠病毒變化莫測，大家對藥物研發意見不一。李文輝對同事們(men) 說：“不能隻考慮錢的事兒(er) ，我們(men) 有責任也有能力研製以防萬(wan) 一的有效藥物。”他們(men) 先後在國外、國內(nei) 開展臨(lin) 床研究。

　　“現在終於(yu) 差不多了。”李文輝在電話裏說，比霧化吸入型更方便、更高效的鼻噴霧型HH—120進展也很順利，效果令人振奮。“有了這個(ge) 防治利器，我們(men) 就不用慌了。”

　　“我這兩(liang) 年大量精力都花在抗新冠病毒藥物研發上。”李文輝說，“有價(jia) 值的事情肯定是難的，但作為(wei) 一名科研人員，用自己的研究成果去解決(jue) 實際問題，是責任，也是幸運。”趙永新