中國科學院上海營養(yang) 與(yu) 健康研究所研究員李海鵬研究組與(yu) 華東(dong) 師範大學腦功能基因組學研究所副研究員潘逸萱研究組“十年磨一劍”，創建了快速極小時間溯祖（FitCoal）新理論，並發現人類在早、中更新世過渡期由於(yu) 氣候環境劇變經曆了嚴(yan) 重的“群體(ti) 瓶頸”。在長達十幾萬(wan) 年的漫長歲月中，人類祖先群體(ti) 隻有1000多人，幾近滅絕。相關(guan) 研究9月1日在線發表於(yu) 《科學》。

　　這項被譽為(wei) “新理論帶來新發現的典範式研究”，不僅(jin) 展示了計算生物學對相關(guan) 領域的促進和推動，也為(wei) 進一步研究和確定所有人類出生地提供了關(guan) 鍵線索。

　　走出史前人口“普查”困局

　　“人類起源問題極其重要且引人入勝，而人群數量的變化曆史為(wei) 研究人類起源提供了關(guan) 鍵信息。”西湖大學生命科學學院教授楊劍介紹說，“最近100萬(wan) 年是現代人類進化的關(guan) 鍵期。”

　　史前人口數量的變化綜合反映了該時期氣候環境的變遷。因此，通過群體(ti) 遺傳(chuan) 學研究方法進行回溯，能深入了解現代人類的形成。已有化石記錄表明，近100萬(wan) 年是人類進化的關(guan) 鍵時期，但人類群體(ti) 曆史的研究多局限於(yu) 最近30萬(wan) 年至10萬(wan) 年內(nei) 。

　　“雖然近年來古DNA測序技術發展迅速，但由於(yu) 地球氣候不利於(yu) DNA保存，因此無法從(cong) 30萬(wan) 年前非洲人類祖先化石中提取古DNA。”李海鵬告訴《中國科學報》。

　　因此，李海鵬和合作者一直嚐試通過群體(ti) 遺傳(chuan) 學新理論，分析現代人群基因組並研究百萬(wan) 年前的群體(ti) 曆史。

　　“史前雖然沒有文字記載群體(ti) 數量，但有效群體(ti) 大小會(hui) 影響每個(ge) 世代的溯祖率，即兩(liang) 個(ge) 譜係在上一世代來自同一祖先的概率。”李海鵬解釋說，“因此，可以通過人類祖先在群體(ti) 基因組中留下的印記來推斷當時的群體(ti) 大小。”

　　雖然找到了研究方法，但新問題隨之而來。研究人員發現，群體(ti) 曆史越久遠，留存至今的印記信號越微弱。

　　為(wei) 了準確解讀這些信號，進而準確估算百萬(wan) 年前人類群體(ti) 曆史，研究人員創建了群體(ti) 遺傳(chuan) 學和計算生物學新理論——FitCoal。

　　“遵照該理論進行數學推導，可獲得任意群體(ti) 模型下各突變類型，即突變頻譜對應溯祖樹枝長期望值的解，並獲得精確的似然值，也就是在群體(ti) 曆史條件下觀察到樣本突變頻譜的概率。”李海鵬說。因此，無須事先獲得群體(ti) 曆史的先驗知識，用FitCoal即可自動快速搜尋出極大似然值，從(cong) 而推斷群體(ti) 曆史，對古人類群體(ti) 進行“人口普查”。

　　新理論催生新發現

　　在FitCoal理論基礎上，由中國科學家主導，意大利羅馬大學、佛羅倫(lun) 薩大學以及美國得克薩斯大學的研究人員通力合作，通過設定群體(ti) 曆史模型並分析模擬產(chan) 生的DNA多態數據，衡量估計群體(ti) 曆史的無偏性和95%置信區間。

　　這是評判某種分析方法準確程度的模型。通過模擬兩(liang) 個(ge) 群體(ti) 曆史模型的結果可以看出，FitCoal估計的群體(ti) 曆史不但“無偏差”，而且置信區間優(you) 於(yu) 目前領域內(nei) 常用的3種方法。

　　通過大量計算機模擬，研究人員進一步分析了不同條件下的群體(ti) 曆史，包括群體(ti) 交融和自然選擇，發現所有結果均表明FitCoal可精準估算百萬(wan) 年內(nei) 的人類群體(ti) 曆史。

　　基於(yu) FitCoal，研究人員進一步分析了來自千人基因組計劃和HGDP-CEPH基因組計劃產(chan) 生的50個(ge) 現代人類群體(ti) 基因組數據，首次發現在距今93萬(wan) 年前，人類祖先由於(yu) 早、中更新世過渡期的氣候劇烈變化，在短期內(nei) 喪(sang) 失了約98.7%的群體(ti) 成員，導致人類幾乎滅絕。

　　在此後長達11.7萬(wan) 年的時間裏，人類平均成年個(ge) 體(ti) 數僅(jin) 為(wei) 1280，且從(cong) 千人基因組和HGDP-CEPH兩(liang) 組獨立數據獲得的群體(ti) 數估值幾乎完全一致，分別為(wei) 1270人和1300人。考慮到群體(ti) 數量的自然波動，這一均值代表了遠古人類群體(ti) 瓶頸期最小群體(ti) 數量的上限。

　　“該理論在百萬(wan) 年時間尺度上，實現了高精度時間回溯，同時能準確地估計近期和遠古的群體(ti) 曆史。發現人類祖先經曆過嚴(yan) 重的群體(ti) 瓶頸是一個(ge) 裏程碑，對人類進化具有重要影響，可能決(jue) 定了人類許多關(guan) 鍵表型的形成。”楊劍說。

　　最好的“理論框架”

　　“這是個(ge) 買(mai) 櫝‘藏’珠的故事。”中山大學生命科學學院教授吳仲義(yi) 評價(jia) 說，“這也是近年來《細胞》《自然》《科學》上刊發的鳳毛麟角的理論文章。”

　　吳仲義(yi) 認為(wei) 論文隻是刊登了研究結論，實際上該研究的理論架構意義(yi) 更加深遠。

　　研究人員用南部非洲兩(liang) 個(ge) 群體(ti) 的基因組作進一步驗證，雖然樣本個(ge) 體(ti) 僅(jin) 為(wei) 6人和8人，但FitCoal依然檢測到了遠古群體(ti) 瓶頸。對非洲群體(ti) 樣本重抽樣的結果表明，僅(jin) 需3個(ge) 個(ge) 體(ti) 的基因組，即可利用該理論檢測到這一遠古群體(ti) 瓶頸，這進一步驗證了理論的可靠性。

　　有趣的是，這一遠古群體(ti) 瓶頸恰好與(yu) 非洲人類祖先化石的缺失環節、非洲直立人化石的消失、新的古人類物種（LCA）的形成、兩(liang) 條古人類2號染色體(ti) 的融合階段相對應。

　　“這說明早、中更新世過渡期嚴(yan) 重的群體(ti) 瓶頸對人類進化具有關(guan) 鍵影響，可能決(jue) 定了現代人類許多關(guan) 鍵表型的形成。”李海鵬說，“遠古時期群體(ti) 數量減少降低了65.85%的現代人群遺傳(chuan) 多樣性，對人類生命和健康產(chan) 生了深遠影響。”

　　群體(ti) 遺傳(chuan) 學和人類遺傳(chuan) 學家、美國南佛羅裏達大學教授劉曉明認為(wei) ，FitCoal方法是目前最準確的估計有效群體(ti) 規模曆史的方法。而且，該方法基於(yu) 突變頻譜數據，具有數據形式適應性強、計算速度快等優(you) 點，有非常廣泛的應用前景。

　　“在科學發現方麵，他們(men) 首次展示了人類在約100萬(wan) 年前所經曆的一次嚴(yan) 重群體(ti) 瓶頸的基因組證據。這一推斷與(yu) 一係列人類學、古氣候學證據吻合。”劉曉明說。（張雙虎）