【今日視點】

　　◎本報記者 張夢然

　　科學家利用近25年時間破解了一個(ge) “細胞謀殺案”。順帶著，還解決(jue) 了另一起“T細胞消失案”。

　　從(cong) 果蠅到小鼠，再到人類，一係列證據表明，一些自相殘殺的細胞們(men) 可能導致罕見的人類免疫缺陷。而現在，這一發現可能為(wei) 治療癌症帶來新的希望。

　　美國加州大學聖巴巴拉分校分子、細胞和發育生物學教授丹尼斯·蒙特爾稱，新研究將人們(men) 從(cong) 非常基本的細胞生物學，帶到解釋人類疾病原理並利用這些知識展開癌症治療。這中間的每一步，都是一個(ge) 重大發現，它們(men) 一並出現在《美國國家科學院院刊》上發表的一篇論文中。

　　6—8個(ge) “罪犯”滅掉900個(ge) 成員

　　“案件”的主角是Rac2基因和它編碼的蛋白質。

　　Rac2是人類的3個(ge) Rac基因之一。Rac家族在進化中非常古老。可以說，它是細胞運動中幾乎通用的調節劑。但早在20世紀90年代，蒙特爾就注意到Rac蛋白的一種過度活躍形式，其僅(jin) 僅(jin) 是在果蠅卵室的少數細胞中表達，就破壞了整個(ge) 組織：在6—8個(ge) 細胞中表達這種活性Rac，就會(hui) 殺死整個(ge) 組織，而該組織由大約900個(ge) 細胞組成。

　　為(wei) 什麽(me) 會(hui) 這樣？它為(wei) 何有這麽(me) 大殺傷(shang) 力？

　　越來越多的證據表明，細胞進食(也稱為(wei) 同類相食)與(yu) 組織破壞有關(guan) 。在正常的果蠅卵發育中有一個(ge) 步驟，其中某些細胞會(hui) 吃掉它們(men) 的鄰居。這種自相殘殺並不罕見：每秒鍾都有數百萬(wan) 個(ge) 舊紅細胞以這種方式從(cong) 人體(ti) 中消失。

　　Rac2正是這種相食過程的一個(ge) 組成部分，因為(wei) Rac會(hui) 幫助進食細胞包裹其目標。

　　但蒙特爾團隊看到這個(ge) 持續困擾人們(men) 25年的“舊案”破解時，依然疑惑：它是隻發生在果蠅發育這個(ge) 小眾(zhong) 領域嗎？這一結果會(hui) 擴大嗎？

　　至關(guan) 重要的T細胞消失了

　　在“舊案”取得突破的時候，蒙特爾在《血液》雜誌上看到了一項有趣的研究。這篇論文發現，3名完全無關(guan) 的患有複發性感染的患者，竟然具有完全相同的突變，該突變過度激活了血細胞中產(chan) 生的Rac2蛋白。蒙特爾意識到，自己實驗室在果蠅身上的最新發現可能會(hui) 揭示這個(ge) 謎團。

　　患者的突變隻是輕微激活，但足以讓他們(men) 都遭受多種感染，最終需要骨髓移植。血液檢查顯示，這些患者幾乎沒有T細胞了，而這是一種對免疫係統至關(guan) 重要的特殊白細胞。

　　與(yu) 此同時，美國國立衛生研究院一個(ge) 團隊將Rac2突變插入小鼠體(ti) 內(nei) ，發現同樣神秘的“T細胞消失案”發生。具有過度活躍Rac的T細胞在動物的骨髓中正常發育，並遷移到胸腺，在那裏它們(men) 繼續成熟，沒有發生任何事故。但後來它們(men) 突然消失了。這帶來了新的謎團：是什麽(me) 導致T細胞消失？

　　蒙特爾團隊發現，患者們(men) 的先天免疫細胞(如具有活性Rac2的中性粒細胞)正在吃掉T細胞，就像具有活性Rac的果蠅細胞吃掉卵室一樣。他們(men) 又將注意力轉向比中性粒細胞更“貪婪”的巨噬細胞。進一步實驗觀察到，具有過度活躍Rac的巨噬細胞，吃掉了更多的細胞，這證實了研究團隊的假設。

　　反複地比照和研究後，團隊對人類患者“T細胞消失案”的最可能的解釋是：巨噬細胞“進食”增加與(yu) T細胞本身的脆弱性增加相關(guan) 。

　　這一次，他們(men) 解決(jue) 了一個(ge) 人類醫學之謎。

　　“有能力就去殺死癌細胞吧”

　　這些影響終於(yu) 在2020年1月擴大。研究合作者梅根·莫裏西將巨噬細胞編程為(wei) 一種治療癌細胞的新方法CAR-M。因為(wei) 莫裏西發現，可以誘導巨噬細胞吃得更多，而且，它們(men) 的這種能力會(hui) 消耗並殺死整個(ge) 癌細胞。

　　換句話說，這為(wei) 臨(lin) 床醫生提供一種方法：既然巨噬細胞有這個(ge) 能力，那就可將修飾後的巨噬細胞用於(yu) 集中攻擊癌細胞。人們(men) 還不需要擔心這種工程細胞會(hui) 吃掉患者重要的T細胞，因為(wei) T細胞不會(hui) 有活躍的Rac2突變。

　　目前大熱的CAR-T癌症療法，正是使用CAR受體(ti) 和患者自身的T細胞來攻擊和破壞癌症。它對白血病和淋巴瘤等癌症有效，但對乳腺癌、肺癌和結腸癌幾乎無效。CAR-M可算CAR-T的“新表親(qin) ”，最近已進入人體(ti) 臨(lin) 床試驗，到目前為(wei) 止，都是安全的。

　　研究人員已經為(wei) 這項技術申請了臨(lin) 時專(zhuan) 利RaceCAR-M，並邀請生物技術公司合作進一步開發。團隊還需要探究，RaceCAR-M療法究竟可成功靶向多少種癌症。

　　這項了不起的研究，幫助科學家破解了長期無法解釋的人類免疫缺陷的謎案。有趣的是，“一個(ge) 又一個(ge) 謎團，而Rac竟然是每個(ge) 謎團的答案”。最終，科學家成功利用新的知識，增強了人類對付癌症的武器包。(科技日報)