研究發現，骨髓輸出的髓係細胞如單核/巨噬細胞等具有抗原遞呈功能，可在骨髓等器官加速自身反應性T細胞克隆擴增，從(cong) 而加重T細胞自身免疫造成的神經損傷(shang) 。此外，骨髓輸出的髓係細胞也可入侵中樞神經係統，加重神經炎性損傷(shang) 。

　　多發性硬化是一種T細胞主導的中樞神經係統自身免疫疾病。骨髓作為(wei) 成人主要的造血器官，也是中樞免疫器官。骨髓造血幹細胞和祖細胞可產(chan) 生各種免疫細胞，對啟動和維持機體(ti) 免疫應答具有核心作用。然而迄今為(wei) 止人們(men) 還不知道，骨髓在自身免疫反應的起源與(yu) 演變中具有哪些作用，對多發性硬化進展又有什麽(me) 影響？

　　近日，天津醫科大學劉強教授團隊和合作單位在《細胞》上在線發表了關(guan) 於(yu) 骨髓造血驅動多發性硬化進展的研究論文，該研究發現多發性硬化患者骨髓造血幹細胞和祖細胞異常增生，並伴有T細胞克隆擴增。

　　多發性硬化免疫機製尚不清楚

　　據介紹，大多數多發性硬化患者在20歲至40歲首次發病。該病是全球引起青壯年殘疾的最重要病因之一，具有終身性、進行性和致殘性的臨(lin) 床特點。

　　T細胞主導的自身免疫反應會(hui) 攻擊髓鞘，累及視神經、脊髓、腦幹、腦室周圍白質等部位，導致視力異常、肢體(ti) 運動障礙和共濟失調等臨(lin) 床症狀。雖然目前知道多發性硬化的核心機製源於(yu) T細胞失去自身免疫耐受，但當前並沒有治愈多發性硬化的療法，控製疾病進展的藥物療效也非常有限。

　　“這些未滿足的臨(lin) 床需求，源自當前對多發性硬化這一疾病的免疫機製仍不完全清楚。”劉強說，特別是對多發性硬化患者自身反應性T細胞的研究既往仍局限於(yu) 血液和腦脊液，針對決(jue) 定T細胞自身免疫發生啟動和演變的部位、因素以及這些因素對多發性硬化疾病進程的影響，當前仍認識不足。

　　“骨髓作為(wei) 中樞免疫器官，主要產(chan) 生髓係細胞和其他各種免疫細胞，也是機體(ti) 免疫應答的核心場所。”劉強介紹，骨髓內(nei) 富含其特有的多種環境因子，這些因子由髓內(nei) 包括基質細胞在內(nei) 的多種細胞產(chan) 生，其中包括CXCL12等因子。這些因子作用於(yu) 自身反應性T細胞所表達的趨化因子受體(ti) ，從(cong) 而吸引外周其他部位的自身反應性T細胞來到骨髓。

　　然而當前並不知道骨髓和骨髓內(nei) 的髓係細胞在T細胞自身免疫活化中的作用，以及是否影響多發性硬化的進展。

　　為(wei) 多發性硬化治療提供新途徑

　　通過使用單細胞測序、譜係分析和流式細胞術，該團隊發現多發性硬化患者骨髓造血係統上遊的造血幹細胞發生活化，進而向髓係偏倚，造成下遊單核細胞和中性粒細胞明顯增加。為(wei) 了評估髓係增生對自身反應性T細胞的作用，該團隊使用TCR測序發現，多發性硬化患者骨髓內(nei) 的T細胞克隆數量和多樣性明顯增加。

　　為(wei) 了明確骨髓新生的髓係細胞輸出和分布的特征，該團隊使用譜係示蹤技術追蹤了多發性硬化小鼠模型骨髓造血幹細胞分化產(chan) 生的髓係細胞的命運。結果顯示，多發性硬化小鼠骨髓新生的髓係細胞可分布在骨髓、外周血、中樞神經係統等。“我們(men) 注意到多發性硬化小鼠中樞神經係統內(nei) 的來自骨髓新生的髓係細胞數量明顯增加，表明多發性硬化小鼠骨髓可輸出髓係細胞到中樞神經係統。”劉強說。

　　該團隊研究發現，骨髓輸出的髓係細胞如單核/巨噬細胞等具有抗原遞呈功能，可在骨髓等器官加速自身反應性T細胞克隆擴增，從(cong) 而加重T細胞自身免疫造成的神經損傷(shang) 。此外，骨髓輸出的髓係細胞也可入侵中樞神經係統，加重神經炎性損傷(shang) 。

　　“既往對於(yu) 多發性硬化機製的理解局限於(yu) 淋巴結等外周免疫器官產(chan) 生的自身免疫T細胞，而長期忽視了骨髓這一中樞免疫器官在多發性硬化發病中的潛在作用。”劉強表示，該團隊的這項研究，揭示了多發性硬化活動期患者骨髓造血功能的異常表現，及其對神經病變的驅動作用，開拓了“骨髓免疫與(yu) 多發性硬化等神經免疫疾病”這一領域。

　　部分研究結果提示，靶向骨髓異常髓係增生具有延緩多發性硬化等神經免疫疾病進展的潛力，為(wei) 今後對多發性硬化等神經免疫疾病的治療提供了新的途徑。

　　劉強表示，目前該團隊已開展了“靶向骨髓免疫，減輕神經炎症”的臨(lin) 床研究。此外，該團隊也發現了多發性硬化等神經免疫疾病中造成骨髓異常造血的一些細胞和分子靶標。“在此基礎上，我們(men) 正在研發新的細胞治療或藥物治療手段。未來我們(men) 將持續推進後續臨(lin) 床和轉化研究，希望今後的工作能為(wei) 神經免疫疾病的臨(lin) 床治療提供新方法，最終能使更多患者獲益。”劉強表示。（陳曦 嚴(yan) 晨）