可預測藥物療效，準確率達89%

　　微腫瘤模型：讓癌症治療不再“開盲盒”

　　本報記者 張佳星

　　目前，公認有效的腫瘤療法綜合有效率往往在30%左右，少有超過40%。確診為(wei) 癌症後，應該如何對患者進行治療？對於(yu) 醫生而言，雖然有各種臨(lin) 床實踐指南指導治療方案的選擇，但通常來講並沒有統一的標準答案。特別是針對癌症晚期患者，治療方案經常要靠不斷試錯。

　　4月8日，國際期刊《細胞·幹細胞》發表的一項臨(lin) 床研究結果表明，一種腫瘤樣細胞簇(PTCs，簡稱微腫瘤)模型能夠精準預測腫瘤藥物療效，準確率達到89%。這項研究由北京大學未來技術學院副院長、教授席建忠團隊，與(yu) 上海市胸科醫院薑麗(li) 岩團隊、北京大學腫瘤醫院吳楠團隊、北京協和醫院劉洪生團隊、河北省腫瘤醫院丁翠敏團隊、北京基石生命等相關(guan) 團隊聯合開展。

　　如何通過提前試藥讓腫瘤診療有效率大幅提高？微腫瘤模型能夠真正做到指導臨(lin) 床用藥的原理又是什麽(me) ？科技日報記者專(zhuan) 訪了相關(guan) 專(zhuan) 家。

　　尋找提前模擬診療效果的患者“替身”

　　過去由於(yu) 治療手段有限，放療、化療和手術治療曾被稱為(wei) 腫瘤診療的“三板斧”，施展之後就沒了“後招”。隨著生物技術的發展，如今不斷有新的診療方法誕生，讓“不治之症”有了治愈希望。目前，臨(lin) 床上已有免疫細胞治療、抗體(ti) 偶聯藥物治療、抑製劑小分子靶向藥物治療等新療法，以及這些療法的聯合治療手段。

　　但新的問題也隨之而來。新療法的治療效果往往因人而異，例如治療黑色素瘤的CAR-T療法，在臨(lin) 床試驗中也會(hui) 給一些患者帶來細胞因子風暴，繼而危及生命。由於(yu) 腫瘤細胞千變萬(wan) 化，人們(men) 發現，不會(hui) 存在一種療法對所有腫瘤細胞都有效。但哪些療法能抑製腫瘤，哪些又會(hui) 導致糟糕的超期進展？在患者試藥前，療效往往難以準確預估。

　　如何不讓患者在開展腫瘤治療時像“開盲盒”？“我們(men) 必須在患者試藥前打開‘盲盒’。”席建忠說，臨(lin) 床急需一種能夠模擬診療效果，幫患者試藥的“替身”。

　　一直以來，尋找患者“替身”的研究一直在開展，從(cong) 分子層麵到細胞層麵再到試驗動物。例如DNA測序技術，能通過測序對腫瘤患者開展針對錯誤基因的靶向治療。但由於(yu) 一些腫瘤的發生並非由單個(ge) 基因引起，因此這種方法的適用範圍受限。

　　“在體(ti) 外構建腫瘤類器官的方式也被認為(wei) 可以預測癌症的治療效果。但由於(yu) 腫瘤類器官的培養(yang) 過程需要一種重要成分，即基質膠或其他細胞外基質替代品，因此含有可能影響實驗重現性的不確定因素，目前距離臨(lin) 床應用還有一定距離。”席建忠說，團隊此前也平行開展和嚐試過相關(guan) 技術路線，但由於(yu) 效果不理想未能推進。

　　維持各類細胞的生命分子“聯絡線”

　　為(wei) 了讓體(ti) 外模擬腫瘤細胞準確“複盤”藥物的作用，席建忠認為(wei) ，一切要向臨(lin) 床看齊，腫瘤細胞的模型越接近臨(lin) 床實際，試藥就越準確。但是，離開患者身體(ti) 的腫瘤細胞能存活下去已屬不易，讓細胞不發生變化則更加困難。

　　“如果將腫瘤細胞從(cong) 體(ti) 內(nei) 取出，脫離了生長環境的腫瘤細胞內(nei) 部的信號通路、關(guan) 鍵因子都會(hui) 發生變化，很難進行幹預。”席建忠介紹，在重新梳理分子生物學、免疫生物學等基礎理論後，他意識到，免疫與(yu) 腫瘤的發生互為(wei) 依托，這也是為(wei) 什麽(me) 近年來腫瘤微環境越來越受到學術界重視。

　　和腫瘤類器官、腫瘤細胞係、3D打印腫瘤細胞等其他模擬腫瘤細胞的技術體(ti) 係不同，席建忠團隊構建的微腫瘤模型中不僅(jin) 含有腫瘤細胞，還包括內(nei) 源性基質細胞、免疫細胞等多種細胞。“不同類別細胞在體(ti) 內(nei) 形成生命分子‘聯絡線’，在我們(men) 的微腫瘤模型中仍舊是活躍的。”席建忠說，為(wei) 了保持這種活躍度，團隊進行了大量探索和實踐。

　　最初，團隊研究使用的是患者進行檢測後，醫院用不上的胸腹水、病理檢測的剩餘(yu) 樣本等。在對這些樣本進行了一般流程的質檢後，團隊開始尋找讓腫瘤細胞盡可能維持原狀的培養(yang) 條件。“我們(men) 通過分析培養(yang) 細胞與(yu) 體(ti) 內(nei) 腫瘤組織間的信號通路差異，篩選出各種信號通路調控因子以及小分子抑製劑。”論文第一作者、北京大學未來技術學院博士後尹申意介紹，“配方”的摸索耗費了團隊大量時間。細胞表麵的膜蛋白約有4000—6000個(ge) ，細胞與(yu) 細胞之間的“聯絡”通道不計其數，包括生長因子在內(nei) 的小分子物質調配，對於(yu) 腫瘤簇形成會(hui) 產(chan) 生多樣的影響。

　　在海量的試驗中，與(yu) 臨(lin) 床效果相近、讓腫瘤離體(ti) 培養(yang) 後不失真是研究團隊錨定的目標。為(wei) 此，團隊一改在成果轉化時才與(yu) 臨(lin) 床醫生合作的既定模式，在開展研究早期就與(yu) 臨(lin) 床醫生開展緊密合作。“我們(men) 從(cong) 患者治療早期就開展伴隨研究，跟蹤我們(men) 的分析效果與(yu) 臨(lin) 床治療效果是否貼合。”席建忠說，構建微腫瘤模型很像訓練人工智能大模型，必須要經過臨(lin) 床實踐學習(xi) 和比較才能做到與(yu) 真實情況貼近。

　　當摸索的“配方”開始與(yu) 臨(lin) 床診療結果越來越一致時，團隊開始對微腫瘤模型開展分析。“我們(men) 發現，經過培養(yang) 後打散的操作，腫瘤細胞會(hui) 自發凝結成球形，免疫細胞和腫瘤細胞混合的部分則自發凝結成葡萄狀、棉花狀等各種形態。”尹申意說，“顯微鏡下能清晰地看到腫瘤與(yu) 免疫的‘較量’在繼續，這表明我們(men) 的培養(yang) 成功做到離體(ti) 仿真。”

　　在多個(ge) 癌種中驗證應用可行性

　　此前，研究團隊曾與(yu) 國內(nei) 10多家醫院開啟臨(lin) 床研究，為(wei) 包括肺癌、乳腺癌、胃癌、結直腸癌、食管癌等在內(nei) 的十幾個(ge) 癌種的診療提供精準用藥指導服務。“這次研究是我們(men) 在非小細胞肺癌患者中開展的一次係統性研究。”席建忠介紹，臨(lin) 床驗證的結果進一步證明了團隊創新策略的有效性。微腫瘤模型體(ti) 係拋棄了基質膠在腫瘤細胞培養(yang) 中的作用，選用其他方式做替代，進一步保留了腫瘤微環境，讓預測結果更準確。

　　為(wei) 了滿足臨(lin) 床需求，團隊測試了一係列培養(yang) 器件基底親(qin) 憎水等性質對培養(yang) 的影響，發展出微型高通量培養(yang) 和篩選芯片。在此基礎上，團隊能夠在10天內(nei) 為(wei) 患者開展100—5000次藥物測試。此次研究共為(wei) 283名患者建立了非小細胞肺癌微腫瘤模型，並以模型為(wei) 基礎開展化療藥物及免疫藥物敏感性檢測。經臨(lin) 床雙盲實驗驗證，預測藥物療效準確率為(wei) 89%，充分展現了微腫瘤模型用於(yu) 個(ge) 性化精準治療的可行性。

　　“當前通過體(ti) 外模型進行精準治療指導的技術較多，然而大多未得到臨(lin) 床實踐的驗證和證明。”席建忠坦言，實驗室的研究成果要開展臨(lin) 床轉化需要滿足3個(ge) 條件：首先是準確率；其次是效率，如果模型構建和篩選需要數月時間，腫瘤患者等不起；最後是技術要能夠進行標準化，便於(yu) 臨(lin) 床推廣。

　　為(wei) 了加速這一技術的臨(lin) 床應用，去年，來自國內(nei) 醫院多個(ge) 癌種領域的37位專(zhuan) 家共同形成了《微腫瘤模型構建及其藥敏檢測技術中國專(zhuan) 家共識(2023年版)》，為(wei) 該模型在基礎科研、醫藥研發以及腫瘤精準醫療領域中的應用與(yu) 發展奠定基礎。

　　“再過一段時間，我們(men) 參與(yu) 的17個(ge) 臨(lin) 床研究都會(hui) 陸續發回研究成果。”席建忠說，相關(guan) 研究大多已開展數年，對幾百個(ge) 案例進行跟蹤研究，涵蓋多數實體(ti) 腫瘤類型，同時涉及腫瘤進展不同時期患者和臨(lin) 床治療進程的不同階段。屆時，結果將進一步驗證該模型對於(yu) 精準用藥指導的準確性和有效性。

　　(科技日報)