近日，“抗癌神藥”AOH1996引發熱議。據了解，8月1日《細胞·化學生物學》在線發表了美國癌症治療和研究機構希望城市的科研成果。該文章表示，科學家們(men) 開發出了一種口服小分子靶向化療藥物AOH1996。在臨(lin) 床前研究中，該研究藥物能殺死所有實體(ti) 瘤。

　　目前臨(lin) 床上還沒有能殺死所有腫瘤的泛實體(ti) 瘤抗癌藥物，因此這項研究成果引起了人們(men) 極大的關(guan) 注。天津醫科大學第二醫院腫瘤科主任醫師王海濤表示，該研究藥物能抑製多種實體(ti) 瘤的數據僅(jin) 限於(yu) 細胞實驗階段，尚未進入臨(lin) 床試驗。一般90%的研究藥物會(hui) 在臨(lin) 床試驗的路上敗下陣來。因此現在說AOH1996是“抗癌神藥”還為(wei) 時尚早。

　　能幹擾癌細胞自我修複

　　AOH1996是一款處於(yu) 研究階段的用來遏製腫瘤細胞增殖的口服小分子增殖細胞核抗原（PCNA）抑製劑。

　　為(wei) 何PCNA可以成為(wei) 抗癌靶點？

　　“癌細胞的快速增殖會(hui) 使細胞內(nei) 部產(chan) 生複製和轉錄之間的衝(chong) 突（TRC），即負責基因表達和基因組複製的兩(liang) 個(ge) 關(guan) 鍵細胞機器在相同的基因組位置上產(chan) 生相互碰撞，這是造成內(nei) 源性DNA雙鏈斷裂和基因組不穩定的主要原因。”王海濤介紹，癌細胞的這項特征也被應用於(yu) 許多抗癌策略中，類似DNA損傷(shang) 修複抑製劑，就是通過抑製修複癌細胞損傷(shang) 的DNA，從(cong) 而達到消滅癌細胞的目的。PCNA是一種存在於(yu) 所有真核細胞中的蛋白質，在DNA合成和修複中發揮了關(guan) 鍵作用，因此也被視為(wei) 一個(ge) 潛在的抗癌靶點。

　　研究人員在多種癌細胞係和幾種正常對照細胞中測試了AOH1996，他們(men) 發現AOH1996可以幹擾細胞修複TRC，以轉錄依賴性方式誘導癌細胞產(chan) 生DNA雙鏈斷裂，同時不中斷健康幹細胞的生殖周期，因此該藥物能夠選擇性地殺死癌細胞。

　　“這種抗癌原理使得AOH1996作用的腫瘤範圍比較廣，同時它又具備一定的靶點，可以更精準地打擊腫瘤，而不是像傳(chuan) 統化療那樣‘殺敵一千自損八百’。”王海濤表示。

　　真正的考驗還在臨(lin) 床試驗

　　“雖然大家對AOH1996充滿期待，但是AOH1996距離臨(lin) 床應用還很遠。”王海濤指出，AOH1996目前尚處於(yu) 臨(lin) 床前研究，從(cong) 進入臨(lin) 床後到獲批上市一般還需要8—10年的時間。

　　臨(lin) 床前的研究主要通過模型和動物實驗，進行藥代動力學以及藥物安全性和藥物毒理學的研究。然而無論是多麽(me) 嚴(yan) 謹的醫學理論和藥物治療模型都有可能在現實中無法實現。“人體(ti) 的生態環境非常複雜，對細胞和動物模型有效，並不代表對人有效。”王海濤說，因此通過了臨(lin) 床前研究，隻能說是見到了曙光，真正的考驗還在臨(lin) 床試驗中。

　　Ⅰ期臨(lin) 床主要觀察人體(ti) 對新藥的耐受程度和藥代動力學；Ⅱ期臨(lin) 床是通過小範圍的患病人群，初步研究藥物的安全性和有效性；Ⅱ期臨(lin) 床一旦有效，Ⅲ期臨(lin) 床試驗就會(hui) 擴大試驗樣本，更廣泛地考察新藥對人體(ti) 的有效性、安全性以及使用過程中合並用藥等問題。

　　這個(ge) 過程不僅(jin) 時間長，而且“翻車”風險非常高。

　　“而且泛實體(ti) 瘤抗癌藥物研發最大的難度還在於(yu) ，雖然理論上講泛實體(ti) 瘤抗癌藥物可以殺滅所有腫瘤，但是在不同癌種中其效能差異非常大。”王海濤說。

　　雖然研發難度不小，但科學家們(men) 依舊對泛實體(ti) 瘤抗癌藥物的研發充滿熱情。比如，2017年5月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準帕博利珠單抗（K藥）用於(yu) 高度微衛星不穩定性（MSI-H）或錯配修複缺陷（dMMR）的多種實體(ti) 瘤患者，有效率接近40%左右；2019年，FDA宣布批準恩曲替尼上市，治療NTRK基因融合的多種腫瘤；2020年，FDA又批準K藥“不限癌種”的高腫瘤突變負荷（TMB-H）的新適應證。

　　王海濤表示，雖然目前還不能稱AOH1996為(wei) “抗癌神藥”，但其針對的PCNA靶點卻是個(ge) 創新。因為(wei) 在此前，該蛋白被認為(wei) 是不可成藥的。目前，該研究藥物已進入Ⅰ期臨(lin) 床試驗，並且科學家們(men) 已經驗證了該藥物獨特的作用機製，通過該機製抑製轉錄複製衝(chong) 突的方案可能為(wei) 選擇性殺死癌細胞開辟新的途徑。（記者陳曦）