“寧在一點打井，不可到處挖坑。”回憶過去10餘(yu) 年的科研之路，中國科學院生物物理研究所（以下簡稱生物物理所）研究員劉超培感慨頗深。

　　2010年博士畢業(ye) 後，劉超培曾以兩(liang) 年“閃電戰”的速度發表了重要成果，可緊接著便是“超長待機”般的沉寂。過去11年間，他以第一作者和通訊作者發表的論文數量僅(jin) 有兩(liang) 篇。談及此事，劉超培對《中國科學報》坦言：“這11年，我隻想把一個(ge) 問題弄清楚。”

　　近日，劉超培耗時11年的研究終於(yu) 登上《科學》。這一研究破解了染色質結構和DNA複製領域30多年的難題。審稿專(zhuan) 家高度肯定了這項研究的價(jia) 值，並稱其“開拓出新的方向”。作為(wei) 第一作者兼通訊作者，劉超培在朋友圈寫(xie) 道：“堅持總會(hui) 有收獲，雖然來得晚了點。”

　　從(cong) “五年計劃”到11年的“持久戰”

　　2010年夏天，劉超培從(cong) 中國科學院高能物理研究所畢業(ye) ，來到生物物理所。

　　劉超培在博士期間曾參與(yu) 過生命科學的交叉研究，於(yu) 是他決(jue) 定在表觀遺傳(chuan) 結構生物學領域的領軍(jun) 人物許瑞明的實驗室開啟博士後研究。

　　兩(liang) 年後，劉超培就打贏了在表觀遺傳(chuan) 學領域的“第一仗”：成功解析了組蛋白變體(ti) 與(yu) 伴侶(lv) 蛋白複合物的結構，解決(jue) 了領域內(nei) 困擾多年的變體(ti) 識別問題，並以第一作者身份將該成果發表於(yu) 《自然-結構與(yu) 分子生物學》。

　　接下來，初戰告捷的劉超培把目光瞄準了領域內(nei) 的“終極問題”。

　　上世紀70年代起，染色質結構和DNA複製的關(guan) 係日益被重視。1989年，美國冷泉港實驗室生物化學家Bruce Stillman首次發現了CAF-1，這一複合物緊隨DNA複製複合體(ti) 之後，負責染色質的組裝。然而，其結構一直未得到解析，使得許多關(guan) 鍵問題無法解釋。這是組蛋白伴侶(lv) 研究方向中被公認的“硬骨頭”。

　　2012年末，劉超培在深入思考後，準備主動接受這個(ge) 挑戰。他清楚，如果能真正看清CAF-1複合體(ti) 的結構，將會(hui) 極大促進對核小體(ti) 裝配過程的認知，“要做就做最難的”。

　　有了博士後研究期間打贏“閃電戰”的自信，他給自己定下了“五年計劃”，希望5年內(nei) 能在這個(ge) 問題上取得突破性進展。

　　起初兩(liang) 三年，研究順利得超乎想象。劉超培采取“分段”的研究方法，將不同片段組合的CAF-1進行大量結晶條件篩選，成功解析了CAF-1核心部分3.5埃的晶體(ti) 結構，從(cong) 而揭示了CAF-1自身的柔性結構：大亞(ya) 基“像一根柔軟的繩子蜿蜒展開”，兩(liang) 端分別拴住兩(liang) 個(ge) 球狀的小亞(ya) 基。

　　“這是一個(ge) 很好的開始，證明我們(men) 的方向是對的。”劉超培告訴《中國科學報》，研究初期的成功讓團隊對解析CAF-1與(yu) 組蛋白複合物的結構信心倍增，勝利的曙光仿佛近在眼前。

　　那時的他還沒有預料到，接下來的研究會(hui) 陷入僵局，“五年計劃”將演變為(wei) 一場耗時11年的“持久戰”。

　　“垃圾箱”裏挖出寶藏數據

　　那幾年，搞科研的劉超培像是一個(ge) “患上高度近視的人”。

　　“結構生物學要眼見為(wei) 實，如果一直看不清，就無法進一步了解結構和作用機製。”劉超培介紹，與(yu) 博士後階段的組蛋白識別研究工作不同，此次研究包括組蛋白的傳(chuan) 遞、修飾和最終裝配過程，有許多因子參與(yu) 其中，研究難度也呈指數級上升。

　　在解析CAF-1的三元晶體(ti) 結構後，劉超培引入了組蛋白，試圖得到完整的複合物，這意味著樣品性質更不穩定、結晶條件更難篩選。另外，樣本顆粒物太小，且落在冷凍電鏡的“視覺盲區”。

　　在不斷嚐試中，研究遲遲沒有取得進展。直到在一次蛋白純化的實驗中，劉超培發現一條雜帶怎麽(me) 也去不掉，質譜鑒定結果顯示該雜帶是杆狀病毒的PCNA蛋白（增殖細胞核抗原）。他立刻聯想到，在染色質結構重建和DNA複製期間，CAF-1、組蛋白、PCNA和DNA都起到重要作用。如果把它們(men) 裝配到一起，會(hui) 碰撞出什麽(me) 樣的火花呢？

　　實驗結果很快就出來了，不出意外又是“失敗”——在引入更多變量後，不但沒有得到理想中的大型複合物，反而更為(wei) 複雜、更難以觀察。

　　但其中一個(ge) 現象引起了劉超培的注意：在數據處理過程中，某些碎小顆粒的分辨率有改善的跡象。他大膽推測，也許DNA在其中起到了緩衝(chong) 劑的作用。

　　於(yu) 是，他立刻嚐試用不同長度的DNA片段進行測試，當試到30-bp DNA時，冷凍電鏡下的CAF-1圖像頓時清晰可辨。當用更長的147-bp DNA時，他竟獲得了意外之喜：右手螺旋核小體(ti) 中間態。

　　在劉超培看來，這一誤打誤撞的靈感時刻，宣告著所謂“垃圾數據”的勝利。

　　他介紹，在許瑞明實驗室，數據不會(hui) 被貼上“有用”或“垃圾”的標簽。即使實驗沒有得到預期的結果，也不意味著失敗；相反，隻要數據足夠靠譜，都可以嚐試從(cong) 看似無用的“垃圾數據”中挖掘出有價(jia) 值的線索，以幫助後續課題推進。

　　“另外，合作也很重要。”劉超培感慨，研究的最終突破離不開所裏其他課題組的鼎力支持，大家齊心協力對CAF-1的結構與(yu) 功能做了完美的詮釋。

　　2022年夏天，經過整整10年的探索，劉超培所在團隊終於(yu) 向《科學》編輯部提交了論文。出乎意料的是，他們(men) 收到了一封拒稿信——盡管這項研究引發了審稿人的濃厚興(xing) 趣，但由於(yu) 這是前所未有的突破性發現，編輯部要求研究團隊提供更為(wei) 詳細的證明，建議補充數據後重新投遞。

　　在補充實驗的一年裏，劉超培每天必做的事就是搜索領域進展，看工作是否被國際同行搶發。

　　現在看來，那時的劉超培似乎多慮了。因為(wei) 直到今年，國際同行新發的CAF-1論文仍停留在霧裏看花的階段，與(yu) 生物物理所CAF-1研究的“集大成者”還有很長一段距離。

　　經過一年的修改，他們(men) 的第二次投稿終於(yu) 被順利接收。審稿專(zhuan) 家高度肯定了這項研究的價(jia) 值——“該研究開拓出新的方向”。僅(jin) 兩(liang) 個(ge) 月，論文便在《科學》正式發表。

　　發表並不是研究的終點。劉超培說，解決(jue) 了一個(ge) 問題，並不意味著研究已經結束，反而會(hui) 引出更多新的問題、新的視角。接下來，他將繼續深耕這一領域。

　　“萌芽已經出土，參天大樹未來可期。”北京大學生命科學學院教授李晴點評說。

　　“寧在一點打井，不可到處挖坑”

　　在許多人看來，如今的劉超培當屬“輕舟已過萬(wan) 重山”。但熟知劉超培的人都知道，黎明曙光到來前已經曆了11年的長夜，未來的他更不會(hui) 在科研路上放慢腳步。

　　劉超培的朋友圈記錄了這樣一個(ge) 夜晚：在顯微鏡前徹夜“蹲守”實驗數據，直到淩晨3時許。他寫(xie) 下一句勉勵自己的話：“咬定青山不放鬆，不破樓蘭(lan) 終不還。”

　　寫(xie) 下這句話是在2017年，本該是“五年計劃”的收官之期，但在真正破解CAF-1的“終極難題”之前，劉超培又鏖戰了6年。

　　一項研究的資助周期通常是3到5年。在研究前幾年，也有朋友勸他將現有結果整理發表，然後轉到更容易的研究方向，劉超培卻堅持“必須要有更深入的研究才行”。在他看來，如果“打一槍換一個(ge) 地方”，短期內(nei) 可能會(hui) 發表不少論文，但那不是他真正想要的科研。

　　“如果做了很多年，一直沒有結果怎麽(me) 辦？”

　　“那就繼續研究。”

　　劉超培告訴《中國科學報》，他能花11年時間打贏這場科研“持久戰”，底氣來自一個(ge) 包容、務實的科研環境。

　　即便在研究陷入僵局的那幾年，實驗室對該項目的資助也從(cong) 未間斷過，許瑞明更是給予了劉超培極大的支持與(yu) 鼓勵，並讓他“保持平常心，繼續探索”。

　　一直以來，劉超培所在的實驗室秉承著“寧在一點打井，不可到處挖坑”的科研理念。在確定一個(ge) 研究方向後，必須係統解決(jue) 領域內(nei) 的重大問題，不輕易更換課題與(yu) 方向。

　　如今，劉超培已經在生物物理所工作了10多年。對他來說，這裏是一個(ge) 承載著許多回憶和收獲的地方。他清楚記得，第一次來北京朝陽區大屯路15號，還是在10多年前的博士後麵試時。那時這裏隻有幾幢小樓，如今，實驗室窗外的喬(qiao) 木已亭亭如蓋。（記者 孟淩霄）