在國際上首次證明基因治療在遺傳(chuan) 性耳聾患者臨(lin) 床治療中的安全性和有效性

　　他們(men) 為(wei) 先天聾兒(er) 打開有聲世界

　　一滴水可以折射出太陽的光輝，而一滴水珠般大小的藥，則能改變一個(ge) 聾兒(er) 的命運和一個(ge) 家庭的未來。

　　3歲不到的牛牛，是個(ge) 活潑好動的男孩，誰也沒想到，他出生時患有最嚴(yan) 重的一種先天性耳聾——全聾。如果不接受治療，他的世界將永遠處於(yu) 無聲之中，更不能說話。這一度讓全家陷入痛苦深淵。2歲那年，牛牛加入了由複旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院領銜的一項遺傳(chuan) 性耳聾基因治療，僅(jin) 僅(jin) 一個(ge) 月後，牛牛就恢複了聽力，當聽到孩子一聲聲稚嫩而洪亮的叫聲時，全家喜極而泣。

　　1月25日，國際醫學期刊《柳葉刀》發表了這項由中國醫務人員主導的全球首個(ge) 遺傳(chuan) 性耳聾基因治療的臨(lin) 床試驗研究，在國際上首次證明了基因治療在遺傳(chuan) 性耳聾患者臨(lin) 床治療中的安全性和有效性，展現了基因治療對治愈遺傳(chuan) 性耳聾的應用潛力，有望讓更多患者回到五彩斑斕的有聲世界。

　　小缺陷引發大障礙

　　聽力損失和言語障礙是全球範圍內(nei) 的重大公共衛生問題。數據顯示，全球先天性耳聾患者高達2600萬(wan) ，我國每年新生約3萬(wan) 聾兒(er) ，其中先天性耳聾60%與(yu) 遺傳(chuan) 因素相關(guan) ，已知致聾基因超150種，目前臨(lin) 床上尚無治療藥物。

　　“我們(men) 最初以為(wei) 孩子性格偏安靜、開口晚，誰想到是先天性耳聾。”牛牛媽媽說，當孩子1歲多被確診時，全家仿佛跌入深淵。偶然有一天，網上一則招募信息燃起了家庭一線希望，全家商量後立即決(jue) 定為(wei) 孩子的未來搏一把。

　　牛牛參與(yu) 的這項臨(lin) 床研究，全稱為(wei) “AAV1-hOTOF基因治療常染色體(ti) 隱性遺傳(chuan) 性耳聾9：一項單臂研究”。主導完成這項研究的複旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授表示，導致牛牛耳聾的“罪魁禍首”是OTOF基因（表達耳畸蛋白）突變，這是導致先天性耳聾常見的病因之一，患者通常表現為(wei) 重度、極重度或完全聽力損失和言語障礙。在我國嬰幼兒(er) 聽神經病人群中，因OTOF基因突變致聾的發病率高達41%。

　　2022年6月這項研究獲得倫(lun) 理批準，同年10月團隊正式發起臨(lin) 床試驗招募，並隨後實施全球首例遺傳(chuan) 性耳聾患兒(er) 的基因治療。

　　“牛牛是第4例入組的孩子，雖然我們(men) 看到第1例孩子恢複得很好，可輪到自己孩子手術時依然很擔心：效果好不好、傷(shang) 口疼不疼……治療後一個(ge) 月，我們(men) 發現牛牛逐漸對聲音有反應，後來越發靈敏，並與(yu) 家人產(chan) 生互動，這是他有生以來第一次聽到聲音，這種欣喜真是無以言表。”牛牛媽媽說，如今，當她在社交平台看到有人焦急地打聽先天性耳聾怎麽(me) 辦時，會(hui) 第一時間留言分享，希望幫到更多有需要的家庭。

　　遵循從(cong) 大齡到小齡兒(er) 童，這項研究的患兒(er) 隊伍不斷擴大至11人，最長的患者隨訪時間已達1年以上，可以進行日常對話。“這是全球第一個(ge) 獲得療效的耳聾基因治療臨(lin) 床試驗，也是該領域目前成係統的、病例數最多的臨(lin) 床試驗。”舒易來說，因為(wei) 極具突破性進展，有幸成為(wei) 《柳葉刀》2024年以來中國領銜發表的第一篇研究。

　　一滴藥打開一扇門

　　針對遺傳(chuan) 性耳聾無藥可醫這一世界難題，近年來，基因治療被認為(wei) 是根治遺傳(chuan) 性耳聾最有潛力的策略之一。其主要原理是通過遞送載體(ti) 將具有正常功能的基因直接遞送到內(nei) 耳，隨著蛋白表達恢複正常功能，從(cong) 而恢複或改善耳聾患者聽力。

　　相比外置的人工耳蝸需終身佩戴，目前基因治療隻需耳內(nei) 一次注射，可顯著減少對患兒(er) 身心發育和未來就業(ye) 擇偶的影響。但就是這樣一滴水珠般大小的藥，開發和驗證需要很長時間，舒易來和團隊在基因治療領域更是深耕了10多年。

　　“首先，要找到一把開門的‘鑰匙’，即如何研發有效的基因治療策略。”舒易來說，腺相關(guan) 病毒是目前最常用的基因治療遞送載體(ti) ，然而OTOF基因超出了單個(ge) 腺相關(guan) 病毒的裝載容量。為(wei) 了克服大基因內(nei) 耳遞送難題，研究團隊利用腺相關(guan) 病毒的雙載體(ti) 遞送係統，即由兩(liang) 個(ge) 腺相關(guan) 病毒載體(ti) 攜帶OTOF基因，從(cong) 而恢複OTOF蛋白表達。

　　打個(ge) 比方，一輛車搬不動它，需要兩(liang) 輛車一起搬，藥物注入人體(ti) 後，這兩(liang) 輛車需要合並起來，形成一個(ge) 整體(ti) 發揮作用。

　　“其次，要把‘鑰匙’精準插進門洞，因為(wei) 耳蝸位置深、細胞種類多，人體(ti) 如何給藥是難點。”據舒易來介紹，這款基因藥物雖然是直接遞送到內(nei) 耳，在耳部注射，但是兒(er) 童的耳朵小，微創注射中每一步都像在“袖珍世界”裏“走鋼絲(si) ”，多一分、少一厘，不僅(jin) 會(hui) 影響治療效果，還會(hui) 對周邊組織或神經造成損傷(shang) 。

　　為(wei) 了這一滴藥的注射，研究團隊專(zhuan) 門開發出精準、微創的耳部遞送路徑和裝備，比如一根注射針的彎口角度都是有科學依據的。

　　“再者，要複製出多把‘鑰匙’，即如何推進臨(lin) 床轉化、滿足患兒(er) 需求。”舒易來稱，針對術前評估、給藥方式、術中監控、術後護理等，團隊已建立了係統、成熟的方案，為(wei) 後續研究及臨(lin) 床應用提供支持與(yu) 保障。

　　這一滴藥，對於(yu) 醫學界而言，如同是為(wei) 治療難治性疾病開辟了一扇新大門；對於(yu) 患兒(er) 家庭來說，仿佛是當年上帝關(guan) 上的門又重新打開。

　　在醫院，患兒(er) 媽媽趙女士抱著兒(er) 子，聲聲感謝著醫學進步拯救了孩子成長。她永遠記得孩子治療後回到家裏，有一天被屋外鞭炮聲嚇哭的那一刻。“如今他和正常孩子沒差別，等他再長大一點時，我們(men) 會(hui) 告訴他這段與(yu) 眾(zhong) 不同的經曆，希望他能成為(wei) 一個(ge) 心存感恩的人，也樂(le) 於(yu) 幫助別人。”

　　創新力成就競爭(zheng) 力

　　細胞與(yu) 基因治療是全球科技與(yu) 產(chan) 業(ye) 競爭(zheng) 的重要“新賽道”，已被多地納入發展行動方案。

　　“國內(nei) 外雖有部分耳聾基因治療在動物模型上取得進展，但是真正從(cong) 實驗室到臨(lin) 床試驗，這項工作還是第一個(ge) 。”舒易來說，當他在2023年10月布魯塞爾召開的第30屆歐洲基因細胞治療年會(hui) 上公布臨(lin) 床研究數據時，受到了國際領域專(zhuan) 業(ye) 人士的高度關(guan) 注。

　　會(hui) 後，很多醫生、學者向他追問進展和細節，大家感到很興(xing) 奮，很明顯，也給了大家信心，一定程度上加快了國內(nei) 外的臨(lin) 床研究步伐。

　　從(cong) “無人區”到“核爆點”，如何擴大領跑優(you) 勢？記者從(cong) 複旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院獲悉，此次臨(lin) 床突破除了有高校、醫院的支持，還離不開院企合作，利用互補優(you) 勢高效推進產(chan) 學研轉化，打通了基因治療藥物研發、產(chan) 業(ye) 化設計、工藝生產(chan) 、安全評估等通路，極大地推動了耳聾基因治療的發展。

　　“這是一場雙向奔赴結出的果實。”上海鼎新基因科技有限公司創始人周睿說，一直在關(guan) 注醫院深耕耳聾基因治療領域，恰好我們(men) 有相應的技術和生產(chan) 能力。未來，雙方還將繼續合作探索，攻克更多致聾基因導致的疾病，為(wei) 患兒(er) 尋找最優(you) 解。

　　“今天交出的這份答卷，希望讓一些家庭了解到，聽力和言語不再是遙不可及的夢想，但我們(men) 的工作還遠未結束，作為(wei) 中國五官醫學的前沿陣地、五官健康的守護者，在新的趕考路上，我們(men) 將聚焦國際醫學前沿，深耕細作、努力探索，爭(zheng) 取在臨(lin) 床救治、科研創新等方麵做出更多貢獻，讓更多人感受到世界的美好。”複旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院院長周行濤說。

　　去年10月，複旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院成立了“基因和細胞治療中心”，依托醫院眼科和耳鼻喉科兩(liang) 個(ge) 國家重點學科優(you) 勢，開展了一係列前沿的耳聾、眼病、頭頸腫瘤等基因和細胞治療的創新探索。

　　未來，該中心將逐步籌建臨(lin) 床—科學研究—工程技術開發—臨(lin) 床轉化型團隊，建立標準的視聽障礙、頭頸腫瘤生物治療科研與(yu) 臨(lin) 床研究體(ti) 係，為(wei) 難治性、重大性五官疾病提供新療法。

　　上海市科學協會(hui) 副主席、上海市醫學會(hui) 會(hui) 長鄔驚雷表示，此次基因治療在耳聾領域取得的突破性和階段性成果，是一個(ge) 非常好的開端，一方麵說明未來醫學不是擺花架子，要瞄準解決(jue) 病人實際困難以及能夠為(wei) 病人未來生活質量、生活前途帶來光明的領域，另一方麵說明“從(cong) 0到10”的科創，離不開醫院、企業(ye) 、研究機構等社會(hui) 各界的共同努力和探索，從(cong) 而不斷發現、創造、突破新技術、新產(chan) 品，助力我國生物醫藥產(chan) 業(ye) 快速發展，惠及更多百姓健康。（記者薑微 龔雯）