傳(chuan) 統組織工程技術再造器官的過程中，血管係統往往無法“複刻”出來，導致人造器官無法長大存活。新研究另辟蹊徑，對脾髒進行改造，讓其具有了肝髒的功能。

　　包括人類在內(nei) 的生命體(ti) 就像一個(ge) 個(ge) 複雜而又精密的“機器”，成千上萬(wan) 個(ge) “零部件”讓我們(men) 擁有生命的精彩。但不幸的是，“零部件”一旦受損就很難更換或再生。

　　在全世界範圍內(nei) ，有近1000萬(wan) 終末期器官衰竭患者等待移植一個(ge) 新的器官，這可能是他們(men) 生存的最後希望。

　　然而，捐贈者短缺、免疫排斥以及醫療、倫(lun) 理和經濟等因素使得器官移植變得無比艱難。

　　近日，南京大學張峻峰教授、董磊教授與(yu) 澳門大學王春明教授聯合研究團隊在《科學進展》上發表了一項突破性研究成果：他們(men) 改變組織工程的傳(chuan) 統定式思維，不再尋求體(ti) 外生長人造器官，而是在小鼠體(ti) 內(nei) ，將脾髒改造成具有肝髒功能的器官，這一成果為(wei) 世界各地等待器官移植的患者帶來新的希望。

　　突破常規思維 攻克人造器官無法長大的難題

　　在過去幾十年裏，為(wei) 了解決(jue) 器官來源短缺的問題，科學家發展出組織工程和再生醫學等技術概念。組織工程研究的興(xing) 起，使得許多器官受損的人看到了希望的曙光。

　　組織工程技術的基本策略是在體(ti) 外建立一個(ge) 3D框架，利用生物活性物質，培養(yang) 並構建成特定的組織，最後再將其移植回病人體(ti) 內(nei) ，以替代受損的組織。

　　但是，這種方法始終未能在臨(lin) 床上獲得實質性推廣應用，主要原因就是在培育複雜器官上顯得“有心無力”，科學家很難將大型器官內(nei) 部的血管係統“複刻”出來，在沒有足夠的血液供應的情況下，這種人造器官注定是無法長大甚至無法存活的。

　　而在此項最新研究中，科學家另辟蹊徑，突破了組織工程體(ti) 外構建器官的常規思維，采用一種與(yu) 眾(zhong) 不同的方法——在小鼠體(ti) 內(nei) 直接將脾髒改造成一個(ge) 新的器官，並且實現了肝髒的功能。

　　“我們(men) 最早開始構思的時候就想怎樣讓它長大，因為(wei) 要實現肝髒的功能，必須有足夠大的體(ti) 積，所以為(wei) 了獲得具有生理意義(yi) 的再生器官，我們(men) 一定要讓它長大。”論文通訊作者、南京大學生命科學學院教授董磊說，“一個(ge) 可以繞過血管再生技術不足的方法是利用現有的血管係統，這意味著必須在現有的器官中進行。”

　　董磊告訴科技日報記者，他們(men) 這次研究的主要目的是培育出一個(ge) 有肝髒生理功能的器官。

　　肝髒是脊椎動物體(ti) 內(nei) 的重要代謝器官，發揮著解毒、去氧化、儲(chu) 存肝糖原、合成分泌性蛋白質等關(guan) 鍵性功能。在現代社會(hui) ，患有肝炎、肝硬化等肝髒疾病的人越來越多，其中肝癌更是讓人聞之色變。肝移植是治療嚴(yan) 重肝髒疾病的有效方法，但是，肝源卻極其短缺，每年都有大量的肝病患者因無法得到有效治療而死去。

　　那麽(me) ，該選擇哪個(ge) 器官進行培育呢？他們(men) 將目光集中到脾髒上。

　　脾髒位於(yu) 腹腔左上方，是外周免疫器官之一，在產(chan) 生和清除血細胞方麵發揮作用。脾髒在胎兒(er) 時期發揮造血器官的功能，在嬰兒(er) 出生後，脾髒造血功能轉移到骨髓。從(cong) 這個(ge) 意義(yi) 上講，脾髒其實是一個(ge) 退化的造血器官，所以它的作用是很有限的。脾髒受損切除後，絕大部分人可以正常健康地生活，就說明了這一點。

　　“所以，我們(men) 就想，看起來好像沒有太大用處的脾髒，能不能把它變成一個(ge) 更有用的髒器呢。”董磊說。

　　特製生物製劑 讓改造後的脾髒更適合肝細胞生長

　　研究思路確定後，擺在科學家麵前的是艱巨的技術難題。

　　“脾髒是一個(ge) 淋巴器官，想要讓肝細胞長在裏麵，其實是不可行的。像肝細胞這類上皮細胞注射進去後，它就跑掉了，無法在脾髒內(nei) 定植。”董磊告訴記者，為(wei) 了讓脾髒能夠支持肝細胞生長，他們(men) 在植入細胞之前做了非常深入的改造。

　　董磊介紹說，改造要解決(jue) 兩(liang) 個(ge) 關(guan) 鍵問題：一是壓製住移植異體(ti) 細胞後的免疫反應，二是提升脾髒的細胞外基質含量。

　　“從(cong) 臨(lin) 床實際出發，很多手術或細胞治療都是異體(ti) 移植，實驗中還會(hui) 涉及到異種移植，比如我們(men) 的研究中就有大鼠、小鼠甚至人類的肝細胞移植到小鼠的體(ti) 內(nei) ，這就必須對它的局部免疫係統進行幹預，讓它不排斥植入的細胞。”董磊說。

　　同時，脾髒是造血器官或者是淋巴器官，它的細胞外基質非常稀薄，這就是為(wei) 什麽(me) 它不能夠支撐上皮細胞在裏麵生長的原因。把肝細胞移植進去後，必須抓住細胞外基質才能生長，所以就要讓脾髒的細胞外基質比原來增長很多，達到肝髒的水平才行。

　　研究人員將一種腫瘤提取液注射到小鼠的脾髒中。“腫瘤是一個(ge) 很獨特的組織，其實你可以認為(wei) 它是一個(ge) 新生的器官，另外腫瘤能非常高效地壓製免疫反應。”董磊告訴記者，為(wei) 了提升安全性和可控性，他們(men) 不僅(jin) 要把提取液中導致腫瘤的細胞因子去掉，還加入幾種細胞因子製成的混合物。這些特殊的生物製劑，讓脾髒變得更大更硬。至此，脾髒的內(nei) 部組織結構已經重塑為(wei) 免疫抑製和再生的微環境。

　　一旦這些結構在小鼠中“就位”，研究人員便將肝細胞移植到重塑後的脾髒中。不同小鼠接受了來自自體(ti) 、異體(ti) 或異種肝細胞：一些接受了自己的肝細胞，另一些接受了來自其他小鼠的肝細胞，還有一些小鼠接受了人或者大鼠的肝細胞。

　　在接下來的幾個(ge) 月時間裏，研究小組觀察到這些細胞不僅(jin) 能在免疫健全的改造後小鼠脾髒中存活，還在脾髒內(nei) 發育成類似肝髒的結構，並且這一全新的器官在小鼠體(ti) 內(nei) 發揮著肝髒的功能。更令人興(xing) 奮的是，這一由脾髒轉化而來的類肝髒器官，可以讓小鼠在90%的原始肝髒被切除後保持存活。

　　應用前景廣闊 但轉向臨(lin) 床麵臨(lin) 安全性挑戰

　　實際上，這並不是董磊團隊的第一次嚐試。之前，他們(men) 已經在小鼠的睾丸上進行過類似的實驗。

　　“我們(men) 將大鼠的胰島和β細胞移植到用類似技術方法改造後的睾丸中，這些胰島和β細胞能夠長期存活，並發揮控製血糖水平的作用。”董磊說，Ⅰ型糖尿病影響了全世界數千萬(wan) 人，至今沒有治愈的方法，而胰島移植可能是一種很有前景的治療方法，但是這個(ge) 方法尚未解決(jue) 的一個(ge) 重要挑戰就是異體(ti) 移植帶來的免疫排斥反應。我們(men) 利用小鼠睾丸“做窩”，就可以保護異體(ti) 細胞或異種細胞免受攻擊。

　　董磊告訴記者，這種把自身的一個(ge) 器官改造成另一個(ge) 器官的技術是一個(ge) 全新的概念。這個(ge) 方法為(wei) 移植源不足、免疫排斥和不良血管生成等科學挑戰提供了一個(ge) 整體(ti) 解決(jue) 方案，而他們(men) 為(wei) 此研究了7年之久。

　　對於(yu) 這項研究，再生醫學專(zhuan) 家、中國工程院院士李校堃教授給予高度評價(jia) ，稱其為(wei) “實現肝髒再生的獨特策略、移植細胞功能的堅實發現以及轉化醫學的巨大潛力”。同時，李校堃院士還建議今後在大型動物身上開展工作，對其臨(lin) 床應用的有效性和安全性進行綜合評價(jia) 。

　　“所有這種實驗室技術向臨(lin) 床上轉化最大的挑戰之一是安全性。”董磊坦言，雖然這項研究的前景非常廣闊，但是用於(yu) 臨(lin) 床之前，需要進行非常全麵深入的安全性評價(jia) 。

　　董磊告訴記者，傳(chuan) 統的器官移植主要風險是傳(chuan) 染病，而這種方法類似於(yu) 細胞療法，如果安全性不達標就會(hui) 有各種各樣的問題，比如嚴(yan) 重的免疫反應，或是栓塞現象，“所以我們(men) 要執行最嚴(yan) 格的技術規範，把能想到的風險都去檢測一遍”。