作者：袁芃、徐兵河，均係國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院主任醫師，徐兵河係中國工程院院士

　　1971年，時任美國總統的尼克鬆在國情谘文中宣布：“是時候將我們(men) 分裂原子、把人類帶到月球的集體(ti) 力量轉向戰勝這種可怕的疾病了。”他簽署了《國家癌症法案》，動員全國力量攻克癌症。這場“運動”當然以失敗告終，但科學與(yu) 癌症的戰鬥卻從(cong) 未停止——隨著基礎研究的進展，我們(men) 對癌症的了解越來越多，這為(wei) 臨(lin) 床治愈癌症提供了更多選擇和可能。本期，我們(men) 邀請國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院的研究者，為(wei) 我們(men) 梳理“戰癌”基礎研究新進展。

　　基礎研究的進展為(wei) 治愈腫瘤提供了多種新藥選擇

　　●Aurora A激酶抑製劑——

　　調控細胞周期的潛在新藥

　　早在20世紀90年代中期，Aurora激酶就已經被發現。Aurora激酶是絲(si) 氨酸/蘇氨酸激酶家族，包括Aurora A、Aurora B和Aurora C三個(ge) 亞(ya) 型，它們(men) 參與(yu) 細胞的有絲(si) 分裂和細胞周期的調控。其中，Aurora A是該蛋白家族的重要成員，編碼該蛋白的基因位於(yu) 人類20號染色體(ti) 長臂，此蛋白在多種惡性腫瘤中普遍存在過度表達，如乳腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、卵巢癌和甲狀腺癌等。

　　Aurora A的過度表達能夠促進腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，近年來針對Aurora A激酶的抑製劑，已成為(wei) 細胞周期靶向治療的研發熱點。第一代Aurora激酶抑製劑對Aurora A、Aurora B均有抑製作用，由於(yu) 其選擇性不高、常伴隨骨髓抑製毒性導致治療窗口窄，逐步被新一代的抑製劑替代。目前在研的Aurora A激酶抑製劑主要包括用於(yu) 治療非小細胞肺癌、視網膜母細胞瘤基因1缺失的頭頸部腫瘤、神經母細胞瘤等。

　　迄今為(wei) 止，雖然全球範圍尚無Aurora A激酶抑製劑獲批上市，但隨著研究的深入及更多臨(lin) 床相關(guan) 數據的報告，高選擇性Aurora A激酶抑製劑將會(hui) 成為(wei) 下一個(ge) 細胞周期調控領域的潛在重磅新藥，我們(men) 也相信其將會(hui) 為(wei) 癌症患者帶來更多新的用藥選擇和高質量生存希望。

　　●成纖維細胞生長因子受體(ti) 抑製劑——

　　瞄準多種癌症治療的重要靶點

　　成纖維細胞生長因子受體(ti) (fibroblast growth factor receptor，FGFR) 是受體(ti) 酪氨酸激酶家族的成員，包含有四種受體(ti) 亞(ya) 型（FGFR-1，2，3 和4），通過與(yu) 其配體(ti) 成纖維細胞因子(fibroblast growth factors，FGFs) 結合並激活下遊信號通路參與(yu) 多種生物學過程的調控，如細胞增殖、遷移、抗凋亡和血管生成等。FGFR 基因擴增、錯義(yi) 突變、基因融合、基因重排引起的表達及調控異常與(yu) 多種癌症發生發展有關(guan) ，FGFR已成為(wei) 癌症治療中一個(ge) 重要的靶點。

　　越來越多的證據表明，FGFR4受體(ti) 亞(ya) 型在多種腫瘤的發生和腫瘤耐藥的治療中發揮著重要而獨特的作用。FGF19-FGFR4 信號通路的異常已被證實是肝癌的致癌因素。目前，已有多個(ge) FGFR4選擇性抑製劑進入臨(lin) 床試驗，也有很多企業(ye) 正在探索FGFR4抑製劑在腫瘤中的治療應用。

　　●SHP2磷酸酶的雙變構抑製劑——

　　多個(ge) 用於(yu) 實體(ti) 瘤治療的新藥進入臨(lin) 床試驗

　　SHP2是由PTPN11基因編碼的細胞質蛋白酪氨酸磷酸酶家族的一員，是該家族中唯一的原癌基因，在大多數組織中廣泛表達，對於(yu) 促進有絲(si) 分裂、代謝控製、轉錄調節、細胞遷移等多種細胞功能非常重要。在一些血液腫瘤或實體(ti) 瘤中觀察到存在PTPN11突變或SHP2的異常高表達。多項研究表明，SHP2在調節腫瘤微環境中發揮重要作用。

　　多家公司的SHP2抑製劑已進入I、II期臨(lin) 床試驗，用於(yu) 實體(ti) 瘤的治療。但總的來說，目前全球範圍內(nei) SHP2抑製劑尚未投入臨(lin) 床使用，進入臨(lin) 床試驗階段的品種也相對較少。但鑒於(yu) SHP2在腫瘤生長和免疫中發揮的重要作用，預測未來靶向SHP2的抑製劑將成為(wei) 一種很有希望的腫瘤治療藥物。

　　●緊密連接蛋白Claudin18.2——

　　有望為(wei) 腫瘤治療帶來新突破

　　緊密連接蛋白家族Claudin18有Claudin18.1和Claudin18.2兩(liang) 種異構體(ti) 。Claudin18.2蛋白作為(wei) 緊密連接蛋白家族Claudins中的一員，是細胞膜上的一個(ge) 跨膜蛋白，其異常表達可致上皮細胞、內(nei) 皮細胞的結構及功能受損，在多種腫瘤中高表達，如胃癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌等。由於(yu) Claudin18.2高度選擇、穩定地表達於(yu) 上述腫瘤組織，參與(yu) 腫瘤細胞的增殖、分化和遷移，這使其成為(wei) 潛在的抗腫瘤靶點。

　　早在2016年，德國生物製藥公司研發的針對Claudin18.2蛋白的單抗藥物已用於(yu) 臨(lin) 床治療的探索。2016年，這家公司在美國臨(lin) 床腫瘤學大會(hui) 公布了其II期臨(lin) 床試驗結果，發現在Claudin18.2表達陽性的晚期胃及胃食管結合部腺癌中，其聯合一線化療藥物（表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱）的治療方案可顯著延長此類患者的無進展生存期和總生存期，並能改善患者生活質量。

　　此外，Claudin18.2的CAR-T療法也展現出治療潛力。就在2020年，一款靶向Claudin18.2的CAR-T藥物CT041，基於(yu) 在胃癌和胰腺癌患者中開展的I期臨(lin) 床試驗結果，獲得美國食品藥品監督管理局批準上市。同時，該療法還獲得了美國食品藥品監督管理局和歐洲藥品管理局授予的孤兒(er) 藥認定資格。2022年3月23日，藥物CT041完成了我國Ⅱ期臨(lin) 床試驗的首例患者入組，主要用於(yu) 治療既往至少接受過二線治療失敗的Claudin18.2表達陽性的晚期胃癌/食管胃結合部腺癌。另外，在我國還有多款Claudin18.2的抗體(ti) 藥物進入臨(lin) 床試驗階段。

　　目前，全球範圍內(nei) Claudin18.2靶向藥物研發迎來新的熱潮，形成單抗、雙抗、ADC及CAR-T藥物的全麵布局。業(ye) 內(nei) 認為(wei) ，靶向Claudin18.2的抗體(ti) 藥物有望為(wei) 腫瘤治療帶來新突破，提供更多候選藥物。

　　●異檸檬酸脫氫酶IDH1/2基因突變抑製劑——

　　已有多款新藥上市，新型IDH抑製劑不斷湧現

　　異檸檬酸脫氫酶(Isocitrate dehydrogenase，IDH) 是參與(yu) 人體(ti) 內(nei) 細胞能量代謝的限速酶，分IDH1、IDH2和IDH3三種。研究表明，IDH突變是組織癌變的原因之一，其作用方式在於(yu) ：IDH1/2突變可導致DNA和組蛋白的異常高甲基化，引起表觀遺傳(chuan) 異常修飾改變，進而影響某些相關(guan) 基因的轉錄表達，最終導致腫瘤的發生。例如，在包括急性髓係細胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)、神經膠質瘤、軟骨肉瘤和膽管癌等多種腫瘤中，均發現了IDH1和IDH2突變；在繼發性神經膠質瘤中，高達75%以上可見IDH1的基因突變；在肝內(nei) 膽管癌中，近1/5的患者攜帶IDH1突變。

　　IDH抑製劑作用於(yu) 腫瘤細胞中的IDH突變位點，誘導組蛋白去甲基化，達到抑製腫瘤發展的效果。根據作用靶點，IDH抑製劑分為(wei) IDH1抑製劑、IDH2抑製劑和IDH1/IDH2抑製劑3種。2017年8月，首款IDH2抑製劑恩西地平，被美國食品藥品監督管理局批準用於(yu) 治療IDH2突變的複發性AML。首款IDH1抑製劑艾伏尼布，在美國獲批用於(yu) 治療攜帶IDH1突變的成人複發或難治性AML患者、年齡大於(yu) 等於(yu) 75歲或因為(wei) 其他合並症無法使用化療的IDH1突變的AML患者以及攜帶IDH1突變的局部晚期或轉移性膽管癌患者。2022年2月，艾伏尼布獲得我國國家藥品監督管理局批準上市，用於(yu) 治療攜帶IDH1易感突變的成人複發或難治性急性髓係白血病。此外，一些新型的IDH抑製劑也如雨後春筍般出現在我們(men) 的視野中，如LY3410738、BAY-1436032、IDH-305、FT-2102和DS-1001等。未來IDH抑製劑也有望成為(wei) 抗腫瘤藥物的熱門靶點。

　　還有更多新技術值得期待

　　全球惡性腫瘤發病率呈逐年攀升趨勢，預計到2040年全球新發癌症患者約有2840萬(wan) 人。全球範圍內(nei) ，在31%的國家中，癌症相關(guan) 死亡占總體(ti) 死亡原因的首位；在74%的國家中，癌症相關(guan) 死亡占總體(ti) 死亡原因的前3位。我國惡性腫瘤新發患者數及死亡數均居全球第一，惡性腫瘤已成為(wei) 一個(ge) 重要的公眾(zhong) 健康問題。

　　近年來，抗腫瘤藥物的發展，尤其是“首創新藥（first-in-class）”的研發逐漸打破了這種困局，改善了患者的生活質量、延長了患者的生存時間。基礎研究是藥物由實驗室進入臨(lin) 床的前提保障，同時，真正的首創藥物需要大量基礎實驗、轉化研究的佐證。所以，我們(men) 需要重視基礎實驗和轉化研究，從(cong) 而實現真正意義(yi) 上的first-in-class。

　　除了前述的針對特定靶點設計的相關(guan) 抑製劑外，在腫瘤的治療方麵，一些新型的基因編輯及檢測技術也為(wei) 腫瘤的治療帶來了許多革命性的進步。例如CRISPR/Cas9基因編輯技術、蛋白降解靶向嵌合體(ti) PROTAC技術等。

　　CRISPR/Cas基因編輯技術是第三代基因編輯工具，該技術合成簡單、周期短、操作靈活、效率高，已廣泛應用於(yu) 癌症的基礎研究，並取得了一些令人鼓舞的進展。CRISPR/Cas9基因編輯技術是研究最深入，應用最成熟的一種類別，由著名遺傳(chuan) 學家Jennifer Doudna與(yu) 其同事Emmanuelle Charpentier共同發明，並因此榮獲2020年諾貝爾化學獎。我們(men) 熟知的CAR-T細胞療法，就是一種利用CRISPR/Cas9技術將CAR基因遞送至T細胞的特定部位，進行癌症的相關(guan) 治療。

　　藥物CTX110就是一款利用基因編輯技術改造的同種異體(ti) CAR-T細胞療法，用於(yu) 治療CD19陽性的B細胞惡性腫瘤患者。到目前為(wei) 止，該項技術的使用還隻是在體(ti) 外治療中應用，即從(cong) 體(ti) 內(nei) 取出細胞，在實驗室中使用CRISPR/Cas基因編輯技術進行改造，然後再注射回患者體(ti) 內(nei) 發揮抗腫瘤作用。

　　當然該技術的應用也存在一定的局限性和挑戰，如脫靶效應、人體(ti) 對細菌源性Cas9蛋白的免疫反應的問題也限製該技術的發展。一些新型的技術策略發展也逐步完善了以上局限。不管怎樣，CRISPR/Cas基因編輯技術為(wei) 癌症的診斷和治療帶來了新的機遇與(yu) 挑戰。

　　目前臨(lin) 床上大多數抗腫瘤藥物是基於(yu) 小分子的，利用“占據驅動”的作用模式發揮抗腫瘤作用。不同於(yu) 傳(chuan) 統的小分子抑製劑，蛋白降解靶向嵌合體(ti) PROTAC技術是一種利用泛素-蛋白酶係統對靶蛋白進行降解的藥物開發技術，為(wei) 新藥研發提供了一種新的思路。

　　PROTAC由靶蛋白的配體(ti) 、E3 連接酶的配體(ti) 和連接子組成，既可結合E3泛素連接酶，又可結合胞內(nei) 蛋白質，通過把靶向的蛋白質招募到E3泛素連接酶附近來實現靶向蛋白質的多泛素化，最後被蛋白酶體(ti) 降解。2013 年，有醫藥公司將這一技術逐步應用至臨(lin) 床；利用PROTAC 技術開發的治療前列腺癌的雄激素受體(ti) 降解劑和治療乳腺癌的雌激素受體(ti) 降解劑也在2017 年開展了首批臨(lin) 床試驗；2021年，基於(yu) PROTAC 技術開發的抗癌新藥ARV-471和ARV-110展開了II期臨(lin) 床實驗。

　　理論上，PROTAC技術開發的藥物比傳(chuan) 統小分子藥物有眾(zhong) 多優(you) 勢，包括：不依賴非常高的藥物濃度，對結合位點的要求相對不高；理論上可以和蛋白的任何地方相結合；相對傳(chuan) 統小分子藥物，耐藥性發生更低；且可以較好地兼容靶蛋白的突變；作用時間更長，抑製力度更強。鑒於(yu) PROTAC技術的上述優(you) 勢，對PROTAC技術的研究越來越受到學術界和產(chan) 業(ye) 界的熱捧。

　　當然，PROTAC技術在快速蓬勃發展的同時，也有諸多挑戰亟待解決(jue) ：第一，未來還需要更多的基礎實驗或臨(lin) 床試驗，來佐證PROTAC技術在非成藥靶點方麵的優(you) 勢；第二，PROTAC技術可同時或單獨通過分子膠原理，引起靶蛋白降解，而如何靈活區分不同作用機理並加以融合應用也是未來的研究挑戰；第三，針對PROTAC技術開發的藥物，尚無成熟的藥物代謝動力學和藥物效應動力學評價(jia) 體(ti) 係；第四，如何快速有效篩選目標蛋白配體(ti) 、脫靶效應，如何理性設計PROTAC技術開發的藥物等，也將是未來的研究挑戰；第五，人基因組編碼的E3泛素連接酶超過600多種，然而可通過PROTAC技術設計的E3泛素連接酶寥寥無幾，如何拓展可設計的E3泛素連接酶也是目前麵臨(lin) 的挑戰之一。

　　這裏，我們(men) 簡要介紹了近年來腫瘤領域新興(xing) 的藥物靶點、檢測技術以及與(yu) 其相關(guan) 的研究進展。同時，我們(men) 也需要注意，上麵部分研究還處於(yu) 基礎實驗或臨(lin) 床前階段，尚未被推廣到臨(lin) 床治療，很多藥物還處於(yu) 基礎研究或臨(lin) 床研究的早期階段。隨著腫瘤基礎研究的不斷深入和進展，相信會(hui) 有更多更有效更安全的抗腫瘤藥物應用於(yu) 臨(lin) 床，從(cong) 而使腫瘤患者活得更長、活得更好！