近日，空軍(jun) 軍(jun) 醫大學口腔醫院焦凱副教授團隊的一項研究揭示了自噬型鈣化囊泡啟動骨關(guan) 節病軟骨病理性鈣化的核心機製，並發現利用組蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）抑製劑可阻斷自噬型鈣化囊泡的釋放，實現骨關(guan) 節病軟骨病理性鈣化及退變的逆轉。這一發現為(wei) 臨(lin) 床預防及阻斷骨關(guan) 節病進展提供了新策略，也為(wei) 動脈粥樣硬化、異位骨化等病理鈣化疾病發病機製的認識和臨(lin) 床防治策略的研發提供了新思路。相關(guan) 論文發表於(yu) 國際學術期刊《科學進展》上。

　　自噬型鈣化囊泡對軟骨鈣化起關(guan) 鍵作用

　　關(guan) 節軟骨漸進性退變是骨關(guan) 節病最主要的病理改變。大量臨(lin) 床及基礎研究顯示，軟骨病理性鈣化是導致骨關(guan) 節病軟骨退變的關(guan) 鍵致病機製之一。

　　軟骨病理性鈣化通過誘導軟骨細胞表型改變，最終呈現出一種病理狀態。這些病態的軟骨細胞通過有絲(si) 分裂增加自身數量，並通過分泌炎症因子、降解軟骨基質引發組織炎症，最終發生凋亡。凋亡小體(ti) 在吸收鈣離子後又會(hui) 成為(wei) 新的病理性礦化結晶，循環往複，致使軟骨退變加重、剝脫。這會(hui) 使病情惡化，並最終導致相關(guan) 的關(guan) 節功能障礙。

　　“因此，骨關(guan) 節病軟骨病理性鈣化是導致骨關(guan) 節病軟骨退變致病過程的關(guan) 鍵環節。此前它的分子機製尚不清楚，這是我們(men) 這項工作的主要著力點和突破口。”焦凱說。

　　記者了解到，在這項研究中，焦凱團隊通過構建大鼠顳下頜關(guan) 節骨關(guan) 節病模型，首次發現骨關(guan) 節病早期關(guan) 節軟骨即可出現病理性鈣化，隨病程延長軟骨鈣化程度加重，且軟骨退變區有大量鈣化囊泡，該囊泡表達細胞自噬標記分子——微管相關(guan) 蛋白I輕鏈3（LC3）。骨關(guan) 節病軟骨細胞內(nei) LC3陽性鈣化囊泡（自噬型鈣化囊泡）顯著增多，它與(yu) 溶酶體(ti) 結合受阻，以細胞外囊泡形式釋放到軟骨基質中，可介導II型膠原鈣化。

　　“進一步研究發現，抑製細胞自噬則可顯著阻斷上述鈣化活動。因此，自噬型鈣化囊泡在骨關(guan) 節病軟骨病理性鈣化中起到了核心關(guan) 鍵作用。”焦凱說。

　　恢複軟骨細胞微管穩態可逆轉鈣化

　　“我們(men) 的研究揭示了HDAC6所介導的α-微管蛋白去乙酰化及微管失穩態，是自噬型鈣化囊泡與(yu) 溶酶體(ti) 結合受阻，並釋放至細胞外的主要機製。通過體(ti) 內(nei) 抑製HDAC6功能，就可以恢複軟骨細胞微管穩態，通過阻斷自噬型鈣化囊泡的釋放，實現骨關(guan) 節病軟骨病理性鈣化及退變的逆轉。”焦凱解釋道。

　　關(guan) 節腔藥物注射是臨(lin) 床上緩解骨關(guan) 節病患者疼痛症狀的常用治療手段。焦凱團隊創新性地使用了大鼠顳下頜關(guan) 節腔注射技術，證明在大鼠體(ti) 內(nei) 抑製HDCA6功能，可以實現骨關(guan) 節病軟骨病理性鈣化及退變的逆轉。

　　“因此，這項研究既發現了一個(ge) 新的藥物靶點，又證明了顳下頜關(guan) 節腔注射技術治療由骨關(guan) 節病軟骨病理性鈣化引發的骨關(guan) 節病軟骨退變的可行性。”他說。

　　除骨關(guan) 節病軟骨病理性鈣化外，動脈粥樣硬化、心髒瓣膜鈣化及異位骨化等多種疾病分別存在著血管、肌肉及韌帶等軟組織的病理性鈣化，這些疾病不僅(jin) 嚴(yan) 重影響機體(ti) 功能，甚至危害生命。

　　記者了解到，該研究成果為(wei) 以阻斷自噬型鈣化囊泡釋放為(wei) 靶點，治療上述多種病理性鈣化疾病開辟了全新研究領域。此外，該團隊目前正在開展利用自噬型鈣化囊泡鈣化腫瘤細胞，阻斷腫瘤轉移的應用基礎研究。張 強