結核病發病緩慢，無聲無息，像化學毒氣一樣滲入千家萬(wan) 戶。並且一旦進入，不再離開。年複一年, 若幹世紀以來，結核分枝杆菌的存在就像繃緊的弓弦，一旦戰爭(zheng) 和饑荒使人們(men) 機體(ti) 的抵抗力下降，結核病疫情就會(hui) 惡化。

　　——醫學史家法蘭(lan) 克·瑞安（Frank Ryan）《被遺忘的瘟疫：抗結核病戰役的成敗》

　　“結核病是一種古老的傳(chuan) 染病，自有人類就有結核病。”這是中國疾控中心官方網站對結核病的描述。人類起源於(yu) 數百萬(wan) 年前，這意味著結核病也存在了數百萬(wan) 年。

　　數百年萬(wan) 年後的今天，結核病依然活躍。根據世界衛生組織估算，2021年，全球新診斷的結核病患者有1060萬(wan) ，這1060萬(wan) 中的78萬(wan) 名患者在我國。我國的結核病負擔排名全球第三。

　　結核病俗稱“肺癆”，和新冠病毒、瘧疾等急性傳(chuan) 染病相比，結核病這個(ge) 慢性傳(chuan) 染病似乎溫吞得多，但是對人類的傷(shang) 害卻不容小覷。據世界衛生組織估算，僅(jin) 2021年，全球就有160萬(wan) 人死於(yu) 結核病，是僅(jin) 次於(yu) 新冠病毒的第二大致死性傳(chuan) 染病。

　　麵對這個(ge) 隱匿的“殺手”，人類在持續鬥爭(zheng) 。諾貝爾生理或醫學獎自1901年開設以來，攻克結核病的相關(guan) 成果兩(liang) 次單獨獲獎。這兩(liang) 次諾貝爾獎分別頒給了結核病病原菌的發現者和首個(ge) 特效藥鏈黴素的發現者。

　　1943年，鏈黴素被成功分離出來。近一個(ge) 世紀後，鏈黴素依然是治療結核病的首選藥物之一。除了鏈黴素，目前治療結核病的主流藥物幾乎都研發於(yu) 近40年前。這麽(me) 多年來，治療結核病的新藥研發進展緩慢，這也導致了耐藥菌株的流行。

　　世界衛生組織於(yu) 1993年宣布全球進入結核病緊急狀態，直至今日也未取消。當時，結核病疫情在世界範圍內(nei) 變嚴(yan) 重，一是因為(wei) 耐藥菌株，二是艾滋病毒的出現和流行導致了非洲等國家結核病的暴發流行。艾滋病病毒破壞了人體(ti) 的細胞免疫功能，使人體(ti) 失去了對抗結核病的防禦功能。

　　記者采訪的多位結核病方麵專(zhuan) 家均表示，麵對結核病，目前人類整體(ti) 還是被動的。

　　結核分枝杆菌有一層天然的盔甲

　　結核分枝杆菌是結核病的病原菌，防控結核病所麵臨(lin) 的幾乎所有困難都可以從(cong) 這個(ge) 大約隻有千分之一毫米的細菌說起。

　　結核分枝杆菌的形狀像一根木棍，略微彎曲。整個(ge) 細菌，去除水分以後重量的60%是細胞壁上的脂質。大量的脂質使得結核分枝杆菌的細胞壁厚度相當於(yu) 其他細菌的2～3倍。首都醫科大學附屬北京胸科醫院細菌免疫室負責人逄宇說，這層很厚實的脂質也成了結核分枝杆菌的天然盔甲。在盔甲的保護下，外麵的東(dong) 西很難進入細菌內(nei) 部，比如能夠殺滅細菌的青黴素等抗生素。

　　結核病溫吞的習(xi) 性也很大程度上源自這層厚實的脂質。因為(wei) 脂質的質地比其他傳(chuan) 統結構更加密實，所以細菌在繁殖的過程中，重新長出這層脂質也很慢。因此，結核分枝杆菌大約4-6周才可以繁殖新的一代，是普通細菌繁殖時長的420倍。

　　目前，我國主流采用的結核病確診手段是通過培養(yang) 出新一代結核杆菌來實現。因此，從(cong) 采樣到確診一個(ge) 人感染了該細菌需要4-6周的時間，這也增加了感染者傳(chuan) 播這個(ge) 疾病的風險。

　　結核病通過呼吸道傳(chuan) 播。逄宇表示，相對於(yu) 消化道傳(chuan) 播、血液傳(chuan) 播的傳(chuan) 染病，呼吸道傳(chuan) 播的疾病最難防控。保守估計，全球有1/3的人口（約20億(yi) ）感染了結核分枝杆菌。然而隻有約5%-10%的感染者會(hui) 發展成結核病患者。

　　結核分枝杆菌可以在人體(ti) 裏潛伏數十年。正如《被遺忘的瘟疫：抗結核病戰役的成敗》所寫(xie) ，這個(ge) 細菌如緊繃的弦，一旦人體(ti) 的免疫力下降，就會(hui) 侵犯人體(ti) ，使潛伏感染者變成結核病患者。

　　結核分枝杆菌與(yu) 免疫細胞之戰

　　由於(yu) 脂質的保護，結核分枝杆菌的環境適應能力很強，黏附在塵埃上8-10天仍可保持傳(chuan) 染性，在幹燥痰內(nei) 可存活6個(ge) 月-8個(ge) 月。

　　當一個(ge) 人把帶有結核分枝杆菌的塵埃吸入體(ti) 內(nei) 後，病菌會(hui) 被肺部免疫細胞識別並將其“吞掉”。逄宇解釋說，普通細菌被“吞掉”後會(hui) 很快被殺死，但是結核分枝杆菌很難被殺死。沒被殺死的結核分枝杆菌會(hui) 在免疫細胞裏進入休眠的狀態，保持著很低的代謝水平。此時，如果人的身體(ti) 健康，免疫水平高，可以壓製住它。

　　人體(ti) 的免疫細胞有很多種，麵對難搞的結核分枝杆菌，除了“吞掉”細菌的免疫細胞外，還會(hui) 有其他免疫細胞過來支援，將病菌層層包裹住，形成一個(ge) 比針尖還要小的肉芽腫。

　　當人的健康水平下降，免疫細胞的抑製能力變弱，結核分枝杆菌便會(hui) 蘇醒，進行大量的自我繁殖。一場病菌與(yu) 免疫細胞的戰鬥便開始了。變強大的結核分枝杆菌會(hui) 把肉芽腫中的免疫細胞殺死。與(yu) 此同時，免疫細胞還可能進入免疫過度的狀態，從(cong) 而導致免疫細胞的自相殘殺。當然，在這個(ge) 過程中，也會(hui) 有部分結核分枝杆菌被殺死。

　　被殺死的免疫細胞和病菌會(hui) 變成液體(ti) 。肺部有這些液體(ti) 後，會(hui) 刺激人體(ti) 咳嗽將其排出體(ti) 外，即排痰。隨著液體(ti) 不斷排出，肺部便會(hui) 形成空洞。

　　此外，在與(yu) 人類長期共存過程中，結核分枝杆菌還進化出了更厲害的本領——在活躍期分泌某種蛋白對免疫細胞進行修飾，使免疫細胞無法識別自己遇到了結核分枝杆菌，人體(ti) 的免疫應答也無法被激活。

　　當這個(ge) 狡猾的病菌進入人體(ti) 後，人們(men) 應該如何及時識別？根據上述描述，如果一個(ge) 人咳嗽、咳痰的時間超過兩(liang) 周還未減輕，並伴有低熱，就應該去醫院檢查一下，是否患有結核病。中國的潛伏性結核感染者約有3.5億(yi) ，所以一個(ge) 人患有結核病的概率並不是特別低。

　　殺死最後1%的結核分枝杆菌需要持續服藥半年

　　當人體(ti) 無法靠自身克製住結核分枝杆菌時，便可以邀請外援來幫忙。異煙肼、鏈黴素、利福平等一線藥物會(hui) 首先被用來治療結核病。這些藥物有的可以阻礙結核分枝杆菌攝入營養(yang) 、減少代謝，進而將其殺死。藥物可以在很短時間把絕大部分的結核分枝杆菌殺死，這時人體(ti) 不會(hui) 再有咳嗽、咳痰、低熱等症狀。有不少結核病患者會(hui) 在這個(ge) 時候擅自停藥。

　　然而殊不知，這時體(ti) 內(nei) 還會(hui) 有約1%的結核分枝杆菌進入休眠狀態，躲過藥物第一波獵殺。這些病菌像是躲入暗處的敵人，先騙過了患者使其以為(wei) 結核病已經治愈而擅自停藥，然後以最低的消耗維持著生命，伺機出動。

　　進入休眠狀態的結核分枝杆菌仍需要攝入少量的營養(yang) ，以維持低水平的代謝。如果再堅持規範服藥半年左右，將病菌攝入少量營養(yang) 的能力也扼殺，便可以讓其徹底沒有死灰複燃的機會(hui) 。

　　如果沒有把這1%的結核分枝杆菌殺死，會(hui) 麵臨(lin) 更大的風險——產(chan) 生耐藥結核菌株。其中，治療耐多藥菌株的療程可能長達兩(liang) 年，治療耐藥結核菌株的費用可能多達十幾萬(wan) 元。而在我國，治療非耐藥結核病的藥物是免費的。

　　耐藥菌株是如何出現的？逄宇用蟑螂“小強”做了個(ge) 比喻。他說，生物界的繁殖可以簡單分為(wei) 兩(liang) 種，一種是像蟑螂一樣，動則繁殖幾萬(wan) 隻，這種繁殖方式不在乎存活率，隻要能有幾百隻活的就行了；另外一種是像人類一樣，一次一般隻生一胎，采用的是優(you) 生優(you) 育的原則。

　　結核分枝杆菌的繁殖就像蟑螂一樣，可以很快地繁殖出很多，但每個(ge) 細菌又有一些細微的不同，比如細胞壁的厚度，有的會(hui) 稍微薄一些，有的會(hui) 稍微厚一些。麵對藥物的“獵殺”，這些細胞壁厚一點的病菌可能更有存活優(you) 勢，因為(wei) 厚的細胞壁生長得更慢，攝入的藥物也會(hui) 更少。這個(ge) 有存活優(you) 勢的病菌就會(hui) 成為(wei) 種子選手，繁殖出更接近耐藥菌株的病菌。

　　另外，當繁殖量足夠龐大時，也更容易出現基因突變。基因突變的病菌也可以成為(wei) 耐藥菌株。

　　逄宇表示，結核分枝杆菌發展出耐藥菌株的曆程其實也是結核分枝杆菌本身進化的曆程。在與(yu) 人類上百萬(wan) 年的“磨合”過程中，結核分枝杆菌自我篩選出了一套更適於(yu) 自身存活的機製。

　　對成人基本沒有保護力的卡介苗

　　在人類與(yu) 傳(chuan) 染病漫長的鬥爭(zheng) 史中，疫苗是最有效的武器之一。防結核病的疫苗是卡介苗。在我國，嬰兒(er) 出生後打的第一針疫苗就是卡介苗，要求盡量在嬰兒(er) 出生24小時內(nei) 注射完。

　　卡介苗是一種無致病力的活菌苗。1902年，兩(liang) 位科學家從(cong) 牛結核菌毒株開始培養(yang) ，曆經十多年培養(yang) 至231代。後來，經過接種各種動物的實驗，最終證明培養(yang) 至231代的菌苗能夠產(chan) 生對結核感染的免疫效果。也就是說，目前用的卡介苗菌苗研發於(yu) 100多年前。這麽(me) 多年來，結核病的疫苗還未取得突破性進展。

　　事實證明，卡介苗對於(yu) 兒(er) 童具有明顯的保護效果。但是隨著兒(er) 童不斷成長，卡介苗的保護作用在逐漸衰減。對於(yu) 成人，卡介苗基本沒有保護效果。

　　逄宇表示，在結核病的研究領域，從(cong) 事卡介苗研究的人很少，因為(wei) 這個(ge) 疫苗的免疫應答過程非常複雜，目前對卡介苗原理的研究文章，基本停留於(yu) 現場的描述，“好多深層次東(dong) 西，大家都不知道。這就像是盲人摸象，每個(ge) 人看到的隻是基於(yu) 他所在角度的一小點，並沒有真正地綜合起來。”逄宇說。

　　逄宇表示，絕大部分成功的疫苗都是針對病毒的疫苗。從(cong) 分子結構角度來說，病毒一般隻由幾十個(ge) 基因構成，而細菌則比病毒大得多，往往由上千個(ge) 基因構成，構成的基因越多，意味著變量越多，研究起來也越困難。

　　除了菌體(ti) 本身的複雜性以外，因為(wei) 結核病是個(ge) 傳(chuan) 染性疾病，所以又會(hui) “勸退”一些研究人員。逄宇說，從(cong) 事這方麵的工作，多少需要點情懷。

　　做結核病研究這麽(me) 多年，逄宇有時候也會(hui) 感慨研究中麵臨(lin) 的困難怎麽(me) 這麽(me) 多，“不過也正是因為(wei) 困難，所以值得去研究”。（記者 劉昶榮）