采 寫(xie) ：本報記者 付麗(li) 麗(li) 實習(xi) 記者 李詔宇

　　策 劃：劉 莉 李 坤

　　中醫藥是中華文明的瑰寶。黨(dang) 的十八大以來，傳(chuan) 承創新發展中醫藥被上升至國家戰略高度。如何加強瀕危藥材人工替代研究、讓古老的中醫藥繼續大放異彩，成為(wei) 新時代的必答題。

　　新疆中藥普查隊隊員祖勒胡馬爾沒想到，尋找野生雪蓮的路竟那麽(me) 難。

　　天山野生雪蓮主要生長在海拔2400米到4500米的高寒環境。據《本草綱目拾遺》記載，天山雪蓮“性大熱，能補陰益陽”“治一切寒症”。

　　腰間綁上繩子，隊員們(men) 跨過冰河向喀爾裏克冰川上爬，在雪白的冰川上四處尋找，最終卻是失望而歸。從(cong) 新疆巴裏坤縣到裕民縣，再到和靜縣，近一個(ge) 月的找尋全都無功而返。數據顯示，上世紀80年代，新疆天山雪蓮的分布麵積達20多萬(wan) 畝(mu) ，現在的資源分布量隻有以前的五分之一，瀕臨(lin) 滅絕。

　　雪蓮隻是眾(zhong) 多瀕臨(lin) 滅絕的中藥材中的一個(ge) 。“如果我們(men) 的名貴藥材一個(ge) 個(ge) 都沒了，中醫藥該怎麽(me) 傳(chuan) 承，怎麽(me) 發展？”中國醫學科學院藥物研究所天然藥物活性物質與(yu) 功能國家重點實驗室主任庾石山的疑問引發很多業(ye) 內(nei) 人士的共鳴。

　　中醫藥是中華文明的瑰寶。黨(dang) 的十八大以來，傳(chuan) 承創新發展中醫藥被上升至國家戰略高度。2019年，《中共中央 國務院關(guan) 於(yu) 促進中醫藥傳(chuan) 承創新發展的意見》正式發布並明確指出，加強珍稀瀕危野生藥用動植物保護，支持珍稀瀕危中藥材替代品的研究和開發利用。如何加強瀕危藥材人工替代研究、讓古老的中醫藥繼續大放異彩，成為(wei) 新時代的必答題。

　　資源供給不足，引發一係列社會(hui) 和生態問題

　　中醫行不行，關(guan) 鍵在中藥。長久以來，中藥材特別是瀕危藥材資源不足，一直掣肘我國中醫藥行業(ye) 高質量發展。

　　瀕危藥材，指被列入《國家重點保護野生動物名錄》《國家重點保護野生植物名錄》等的動植物種。數千年來，瀕危藥材在臨(lin) 床上一直用於(yu) 急症、重症和慢性病的治療，因具有療效確切、起效快、作用強等特點，為(wei) 100餘(yu) 種名優(you) 中成藥和300餘(yu) 種經典名方的君藥或主要藥味。

　　中國中醫科學院中藥資源中心保護和產(chan) 業(ye) 研究室副主任楊光認為(wei) ，如果這些瀕危藥材失傳(chuan) 或使用成本過高，不少傳(chuan) 統中醫藥品種將麵臨(lin) 原料斷檔危機，對我國中醫藥事業(ye) 將造成難以挽回的損失。

　　川貝母作為(wei) 一種止咳化痰的良藥，臨(lin) 床使用十分廣泛。1977年，百合科川貝母被《中國藥典》首次收錄。近年來，由於(yu) 生態環境破壞和被無節製采挖，野生川貝母數量每況愈下。

　　中國醫學科學院學部委員、國際歐亞(ya) 科學院院士陳士林對此深有體(ti) 會(hui) ，近40年前，還在讀研究生的他和同學們(men) 在四川甘孜藏族自治州理塘縣、阿壩藏族羌族自治州紅原縣等地對川貝母進行群落調查。公路旁、雜草間，不時能看到開著紫色、黃綠色花的川貝母在風中搖曳，一天見到幾百株很正常。2020年，陳士林去了上述同樣的地方，“一天發現一兩(liang) 株都很難”。

　　“人參、三七等瀕危植物藥材的栽培成功表明，依靠野生變家種是目前解決(jue) 瀕危植物藥材供給的主要途徑。” 陳士林表示，但動物和植物有很大區別，像植物一樣養(yang) 殖成功的不多，尤其是大型、貴重的動物來源藥材養(yang) 殖更是困難。據《國家重點保護野生藥材物種名錄》(1987)等資料，我國瀕危動物藥材有17種，如羚羊角、穿山甲片等。

　　中國工程院院士張伯禮介紹說，當前，我國被列入《國家重點保護野生動物名錄》《國家重點保護野生植物名錄》《中國藥用植物紅皮書(shu) 》等的珍稀瀕危中藥材資源有280多種，不僅(jin) 包括玳瑁、麝香等名貴中藥材，還包括黃連、貝母、羌活等大宗常用中藥材。

　　近年來，隨著物種瀕危、條件改變等原因，珍稀瀕危動植物藥材上漲的需求量與(yu) 日益枯竭的蘊藏量之間的衝(chong) 突愈發凸顯，瀕危藥材資源供給不足和利用方式不善所引發的社會(hui) 和生態問題成為(wei) 一個(ge) 難以回避的話題。

　　2012年，“參觀活熊取膽”登上熱搜。長達數十厘米的引流管插進黑熊體(ti) 內(nei) ，吸取膽汁……一時間，活熊取膽引發的動物倫(lun) 理問題備受關(guan) 注。

　　“一般來說，野生黑熊的壽命長達三四十年，而人工養(yang) 殖黑熊，一天要取三四次膽汁，生存狀況堪憂，壽命也隻有野生黑熊的一半甚至更短。”世界動物保護協會(hui) 高級科學顧問孫全輝說。在孫全輝看來，生物多樣性是人類賴以生存和發展的基石，野生動物入藥不利於(yu) 生物多樣性保護。

　　通過“人工繁育野生動物”來解決(jue) 問題並不現實，隻是一種過渡性措施。原衛生部副部長、國家中醫藥管理局局長王國強曾表示：“在尚無有效替代品的情況下，活熊取膽屬無奈之舉(ju) 。”

　　尋求替代品，挽救中醫藥原料斷檔危機，成為(wei) 中醫藥人的共識。

　　“對瀕危中藥材直接棄之不用，顯然絕非明智之舉(ju) ，要傳(chuan) 承發展好中醫藥，做好瀕危中藥材的人工替代被證實是一條可行之路。”庾石山說。

　　人工麝香，開啟瀕危中藥材人工替代研製先河

　　在中國醫學科學院藥物研究所走廊懸掛的照片中，一些棕色顆粒——人工麝香吸引了記者的注意。按照北京林業(ye) 局有關(guan) 部門組織專(zhuan) 家擬定的估算方法，就是這些小小的棕色顆粒，截至2022年至少拯救了近2300萬(wan) 頭雄麝的生命。

　　麝香，也就是雄麝的腺囊分泌物，被《神農(nong) 本草經》列為(wei) 上品，在中藥材中具有獨特地位和重要價(jia) 值。我國中成藥中含有麝香的有400多種，安宮牛黃丸、紫雪丹等更是國寶級的中成藥。

　　一般來講，一頭雄麝可取香10—20克，而我國的年需求量大約20噸左右。上世紀70年代，麝香價(jia) 格曾是黃金的數倍。在經濟利益驅使下，野生麝類不斷被獵殺，麝香也瀕臨(lin) 消失。

　　如何“無麝也香”？1975年，原衛生部、中國藥材公司組建了由中國醫學科學院藥物研究所牽頭的課題組，開始了人工麝香的研製。

　　這是一項從(cong) 零開始的艱苦工作。近20年的時間裏，時任課題組組長、中國工程院院士於(yu) 德泉和其他科研人員一起，用僅(jin) 有的1公斤天然麝香作為(wei) 原料，完成了對其化學成分、有效物質、藥理作用、配方原則等的全麵研究。

　　最終，他們(men) 成功研製出人工麝香，並於(yu) 1993年獲得中藥一類新藥證書(shu) 。2015年，“人工麝香研製及其產(chan) 業(ye) 化”項目獲國家科學技術進步一等獎。

　　如今，人工麝香價(jia) 格每公斤6萬(wan) 多元，與(yu) 野生麝香超百萬(wan) 元的價(jia) 格相比，極大降低了製藥成本。在含麝香成分的433種中成藥中，有431種完全用人工麝香替代，藥效與(yu) 天然麝香幾乎沒有差別。

　　“人工麝香的研製可謂幾十年磨一劍，徹底解決(jue) 了麝香長期供應不足的問題。”庾石山說。

　　庾石山師從(cong) 於(yu) 德泉。中藥材的神奇效果和人工麝香的成功研製，讓庾石山也在瀕危藥材替代研究的路上越走越堅定。

　　2011年，庾石山帶領團隊向人工熊膽研究邁進。經過近7年研究，團隊終於(yu) 弄清楚熊膽中幾乎所有的化學成分，通過對化學成分進行深入的藥效評價(jia) ，揭示了熊膽中的藥效物質多達24種，建立了酶工程和化學合成技術集成的全新工藝，研製出熊膽中24種藥效物質，其中6種關(guan) 鍵藥效物質的純度在98%以上。

　　“結果表明，團隊重組出的最佳配方和熊膽中金膽參數範圍幾乎一樣，實現了優(you) 質熊膽的科學再現，並獲得國家保密專(zhuan) 利。”庾石山說。

　　2017年，團隊向國家食品藥品監督管理總局藥審中心申報臨(lin) 床試驗。“申報材料堆起來像小山一樣高。”庾石山說。目前，II期臨(lin) 床試驗即將結束。

　　瀕危中藥材人工替代研發經曆了一個(ge) 從(cong) 模糊低效到精準優(you) 效的發展過程。像人工熊膽，基於(yu) 不同的技術路線，我國有多家科研機構對天然熊膽粉中的有效物質進行摸索研究，通過酶工程、生物轉化、化學複配等技術，在安全有效的基礎上，力爭(zheng) 實現人工代用品與(yu) 天然熊膽粉的等效性。

　　不管是何種路線，實踐證明，人工替代瀕危中藥材這條路行得通。“中藥材替代研究要循序漸進，先解決(jue) 從(cong) 無到有的問題，進而再解決(jue) 好不好的問題。”楊光說。

　　困難重重，瀕危藥材人工替代並非坦途

　　數據顯示，截至2021年，我國已批準人工替代藥材共8種，分別是人工冰片、人工麝香、人工牛黃、體(ti) 外培育牛黃、培植牛黃、人工虎骨、人工蟲草菌絲(si) 、人工天竺黃，瀕危藥材供給問題有效緩解。

　　這背後是從(cong) 於(yu) 德泉院士、朱秀媛教授、柳雪枚教授等老一輩藥學人，到他們(men) 學生庾石山、王曉良等，再到學生的學生，一代代醫藥研究人員長達50年的艱辛付出。他們(men) 最清楚，瀕危藥材人工替代研究這條路絕非坦途。

　　2014年，庾石山將目光瞄準了人工羚羊角。據藥典記載，羚羊角有平肝息風、清肝明目、散血解毒等功效。羚羊角替代品研發，在國際上是首次。“這個(ge) 太難了，你要有心理準備。”於(yu) 德泉心疼他的學生。“不怕，總要有人做。”庾石山很堅定。

　　當時，國際社會(hui) 上有種流行的說法，認為(wei) 動物角類藥材和人的指甲一樣，在組成物質上沒什麽(me) 區別。為(wei) 此，庾石山收集了自己多年剪掉的手指甲，與(yu) 羚羊角等進行試驗對比。“完全不同。”庾石山說，動物角和人指甲成分雖然都是同一類硬角蛋白，但動物角硬角蛋白極為(wei) 複雜的結構與(yu) 人的指甲明顯不同。

　　看似輕描淡寫(xie) ，底氣來自他和團隊10餘(yu) 年如一日的研究。

　　像人工麝香一樣，要想人工合成羚羊角的有效成分，首先需要解答羚羊角的這些功效具體(ti) 是哪些分子在起作用。

　　通過解構天然羚羊角，團隊發現，羚羊角的藥用有效成分是硬角蛋白。“這種蛋白很‘嬌氣’，不同的時間、溫度、濕度都會(hui) 影響它的結構與(yu) 藥效。”庾石山說，這也是羚羊角人工合成困難的原因。

　　明確了有效成分，在仿生合成與(yu) 製造過程中，團隊采用合成生物學、基因工程、蛋白質工程等先進的現代科技手段，終於(yu) 創製出仿生羚羊角粉。目前，仿生羚羊角粉已完成新藥臨(lin) 床前全部研究，正準備申報臨(lin) 床試驗。

　　中醫文化傳(chuan) 承幾千年，直到現在還有很多中藥材隻知道有用，但不知道為(wei) 什麽(me) 有用。這是一個(ge) 巨大的“鴻溝”。中國科學院院士、中國科學院上海藥物研究所研究員陳凱先舉(ju) 例說，中醫的功效，如活血化瘀怎麽(me) 與(yu) 現代藥理學對應，這個(ge) 問題很複雜。

　　人工替代瀕危中藥材需要找到一條解決(jue) 之路。“人工替代藥材的療效評價(jia) 可分為(wei) 血糖、血壓、血脂等病理指標的改善和傳(chuan) 統中醫症候的改善兩(liang) 個(ge) 方麵。”陳凱先說，如果一種人工替代瀕危中藥材能在這兩(liang) 個(ge) 方麵均做到與(yu) 天然藥材接近，那麽(me) 其替代就是成功的。

　　也有人質疑，中藥不同於(yu) 化學藥，受環境、地域、生長時間等條件影響，每兩(liang) 批天然藥材之間，其精確組成和具體(ti) 療效也不能保證完全一致，遑論人工替代品？

　　楊光認為(wei) ，相關(guan) 部門應參照中醫藥傳(chuan) 統藥物發現模式，通過建立健全標準和數據庫的方式為(wei) 瀕危藥材人工替代品劃定合理的參考範圍，隻要替代品達到來源明確、化學相似、活性相似等要求，就應該被視為(wei) 滿足了條件。

　　政策築基石，探尋傳(chuan) 承與(yu) 保護平衡之道

　　6月30日，一場有關(guan) 珍稀瀕危中藥材替代品的座談會(hui) 在國家藥品監督管理局召開。會(hui) 上宣布成立珍稀瀕危中藥材替代品監管政策與(yu) 技術要求研究專(zhuan) 家工作組。20位工作組成員來自16家單位，專(zhuan) 業(ye) 領域涵蓋中醫臨(lin) 床、中藥資源、藥學、藥理毒理等。陳士林任組長，庾石山也名列其中。

　　據了解，今年3月國家藥品監督管理局在四川成都也召開了一場類似的會(hui) 議。既要促進中藥傳(chuan) 承發展，又要嚴(yan) 把藥品審批關(guan) 、保證老百姓安全用藥，近些年國家藥品監督管理局也一直在探索如何更科學地對瀕危藥材替代品進行審批。

　　有專(zhuan) 家認為(wei) 2020年公布的《藥品注冊(ce) 管理辦法》，改變了之前將“中藥材的代用品”單獨列出的做法，可能會(hui) 給瀕危藥材替代品研究上市帶來阻礙。國家藥品監督管理局相關(guan) 負責人解釋說，這種變化並不是對瀕危中藥材人工替代研究的態度發生改變，而是新的管理辦法采取了一種寬口徑的注冊(ce) 分類表述，采取4分類統領具體(ti) 情形，保障新分類具有足夠的彈性，更好滿足未來中藥發展的需要。該局提供的一份材料顯示，對於(yu) 人工替代產(chan) 品和新發現的藥材一並按創新藥的第三種情形，即新藥材及其製劑進行研製申報。

　　有專(zhuan) 家提出，是否能在現行規定下，考慮瀕危中藥材替代品的特殊性，提出更具體(ti) 、更有針對性的申報資料要求和具體(ti) 技術指導原則？國家藥品監督管理局表示，目前正在組織藥審中心抓緊起草相關(guan) 的技術審評要求。組織座談會(hui) ，也正是希望專(zhuan) 家們(men) 為(wei) 瀕危中藥材相關(guan) 監管政策與(yu) 技術要求的完善提供技術支撐和決(jue) 策建議。

　　此外，在今年7月1日起施行的《中藥注冊(ce) 管理專(zhuan) 門規定》中，特別將瀕危中藥材人工替代列為(wei) 優(you) 先審評審批的內(nei) 容。

　　瀕危中藥材替代品的名稱很重要，飽含中醫藥文化的傳(chuan) 承。在2021年9月的香山科學會(hui) 議上，與(yu) 會(hui) 專(zhuan) 家一致認為(wei) ，“如果不叫人工熊膽，以後就沒有熊膽這個(ge) 說法了，中醫藥還談何傳(chuan) 承？”瀕危藥材替代品在注冊(ce) 時到底該如何起名，這同樣需要科學嚴(yan) 謹的態度妥善把握。

　　針對瀕危中藥材替代品審批程序較複雜的現狀，有專(zhuan) 家建議，在香港、澳門、海南自貿港等地做一些加快審批、加快上市的試點工作。“別讓中醫藥傳(chuan) 承創新的努力步履維艱。”

　　在今年3月的全國兩(liang) 會(hui) 上，作為(wei) 全國人大代表的張伯禮專(zhuan) 門提交建議，呼籲相關(guan) 部門支持瀕危藥材的研發替代，為(wei) 我國走出一條既保護又利用的路子提供支撐。他在建議中說，瀕危藥材在用於(yu) 急症、重症和慢性疾病的治療上具有療效確切、起效快、作用強等特點。現代科學技術的發展為(wei) 瀕危藥材替代品研發提供了科學基礎。現在瀕危動物藥材如麝香、牛黃、熊膽粉等人工替代品研究都取得了較大進展。

　　記者采訪中發現，目前在瀕危藥材人工替代品審批相關(guan) 政策執行細節中，一些專(zhuan) 家確實存在不同意見，但各方的目標是相同的——更好促進瀕危中藥材的傳(chuan) 承與(yu) 發展。來自各方的專(zhuan) 家們(men) 都希望能通過進一步深入研究，探索出一條最適合瀕危中藥材替代品評審的新途徑，讓中醫藥傳(chuan) 承創新之路走得更穩更遠。