如何實現健康老齡化，事關(guan) 國家發展全局和億(yi) 萬(wan) 百姓福祉。

　　因此以健康長壽人群為(wei) 研究對象，解析其健康老化分子機製，可對理解人類健康老化保護機製提供幫助，為(wei) 新型抗衰老幹預技術研發提供新的指導依據。近期，中國科學院昆明動物研究所孔慶鵬研究員團隊的係列研究，揭示了在基因組的關(guan) 鍵功能區域規避了體(ti) 細胞突變、並維持特定區域的高甲基化狀態，是百歲老人長壽的重要“秘訣”。

　　會(hui) 在關(guan) 鍵功能區域規避體(ti) 細胞突變

　　隨著人類年齡的增長，往往伴隨著體(ti) 細胞突變的逐步積累。這種積累，被認為(wei) 是衰老相關(guan) 疾病的重要驅動因素。

　　但包括大部分百歲老人在內(nei) 的長壽人群，雖已極度衰老，卻仍保持相對健康。流行病學調查還顯示，大部分百歲老人在其超長的壽命中保持相對健康，這表明他們(men) 有能力抑製某些嚴(yan) 重的與(yu) 年齡相關(guan) 的疾病，如動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病和阿爾茨海默病等。這與(yu) 極端高齡時體(ti) 細胞突變積累進而誘發衰老相關(guan) 疾病的推論相矛盾。

　　“基於(yu) 此前的研究，我們(men) 認為(wei) 一種可能的解釋是，大部分百歲老人具有獨特的體(ti) 細胞突變分布模式，逃避了與(yu) 人類健康和生存密切相關(guan) 的基因組區域中的有害突變事件。”孔慶鵬說。為(wei) 檢驗這一觀點，孔慶鵬團隊聯合重慶醫科大學寸玉鵬教授團隊，開展了一項特別的全基因組測序，樣本來自73名女性百歲老人和51名隨機的女性普通對照個(ge) 體(ti) 的外周血。

　　“我們(men) 發現，雖然這些百歲老人攜帶的基因組體(ti) 細胞突變數目相比對照組無明顯差異，但是其攜帶突變的有害程度，顯著小於(yu) 對照組。”中國科學院昆明動物研究所博士王昊天說，這些百歲老人在轉錄調控相關(guan) 區域、轉錄活性區域、人類必需基因等基因組區域，攜帶的突變基因普遍較少。

　　有趣的是，研究人員還發現基因組上存在一些區域，百歲老人在這個(ge) 區域表現為(wei) 極度保守，即不發生體(ti) 細胞突變；但在對照人群中，卻與(yu) 之相反。這些區域或其中的一部分，發生任何突變都是高度有害的。“深入分析顯示，這些區域的功能相對重要。這也意味著這些百歲老人無意中規避了與(yu) 人類健康密切相關(guan) 的這些重要功能區域的有害突變。”孔慶鵬說。進一步分析發現，這些百歲老人的體(ti) 細胞突變較少來源於(yu) 修複缺陷，且其DNA修複相關(guan) 基因的整體(ti) 表達水平顯著上升。這些證據顯示，較強的損傷(shang) 修複能力可能是他們(men) 能在關(guan) 鍵區域規避突變的原因。此項研究通過全基因組測序揭示了百歲老人體(ti) 細胞突變具有風險規避的特征。相關(guan) 論文發表在《老化細胞》上。

　　存在大量特異高甲基化位點

　　“健康長壽抑或過早衰老，是遺傳(chuan) 因素和環境因素共同作用的結果。”中國科學院昆明動物研究所肖富輝副研究員說，研究顯示，這其中遺傳(chuan) 因素的影響約占15%—35%。表觀遺傳(chuan) 學是連接環境與(yu) 遺傳(chuan) 的橋梁，其中DNA甲基化的高低，與(yu) 衰老及老年病發生關(guan) 係密切。

　　孔慶鵬團隊聯合海南醫學院蔡望偉(wei) 教授團隊，利用全基因組DNA甲基化測序技術，構建了海南省不同年齡段個(ge) 體(ti) 高覆蓋、無偏差的單堿基分辨率甲基化圖譜。研究的外周血樣本來自57例年齡在102歲左右的百歲老人、22例年齡在74歲左右的年長對照組和32例年齡在58歲左右的中年對照組。

　　該數據覆蓋了超過人類基因組84%的2360餘(yu) 萬(wan) 個(ge) 胞嘧啶—鳥嘌呤位點。進一步分析發現，與(yu) 年長對照組相比，百歲老人存在大量的特異高甲基化位點，而在中年向老年轉變過程中，這些位點傾(qing) 向於(yu) 隨著衰老甲基化水平逐漸降低。分析發現這些位點顯著富集在以H3K9me3修飾為(wei) 標誌的組成型異染色質區域。

　　“異染色質丟(diu) 失是衰老的重要驅動力，而高甲基化有助於(yu) 維持其穩定。”孔慶鵬說，此外，他們(men) 還發現，百歲老人這些高甲基化的區域所含轉座子傾(qing) 向低表達，且在其周邊一定範圍內(nei) 的許多老年病基因呈現低表達。這項研究表明，基因組特定區域的高甲基化，可能通過維持異染色質穩定，進而促進人類健康老化。相關(guan) 研究成果發表在國際期刊《國家科學評論》上。（記者 趙漢斌）