泛冠狀病毒疫苗研發進行時它能成為(wei) 新冠終結者嗎

　　目前，對於(yu) 泛冠狀病毒疫苗的研發基本都處於(yu) 臨(lin) 床前和臨(lin) 床階段。就像至今沒有研製出通用流感疫苗一樣，泛冠狀病毒疫苗的研發困難重重，距離上市還有相當長的一段路要走。

　　◎本報記者 陳 曦

　　新冠肺炎疫情暴發以來，新冠病毒（SARS-CoV-2）已經與(yu) 人類共存3年多了。這期間，新冠疫苗成為(wei) 人類保護自身健康的有力武器。目前已經上市的新冠疫苗有滅活疫苗、mRNA疫苗、腺病毒載體(ti) 疫苗和重組亞(ya) 單位疫苗。

　　不過狡猾的新冠病毒也在和我們(men) 進行著“軍(jun) 備競賽”，通過不停地變異來逃避疫苗以及自然感染誘導的自然免疫力。近日，《自然綜述藥物研發》發文表示公共衛生研究人員正在探索應對新冠病毒的長期威脅的路徑，並以流感疫苗為(wei) 模型，試圖研發一種冠狀病毒通用疫苗——泛冠狀病毒疫苗，最終實現每年注射一次即可應對新冠病毒的未來變種，為(wei) 人類提供持久保護，助力終結新冠流行。

　　現有研發路徑很難讓疫苗做到“廣泛保護”

　　雖然“泛冠狀病毒疫苗”一詞頻頻出現在對在研疫苗的各類報道中，但它的具體(ti) 含義(yi) 並不明確。天津大學生命科學學院教授王濤認為(wei) ，所謂的“泛疫苗”概念應該包括3個(ge) 層麵。第一，它是能抵抗新冠病毒各種突變株的進階版疫苗。這類疫苗或許應該被稱為(wei) 泛SARS-CoV-2變異株疫苗。第二，泛冠狀病毒疫苗應同時消除或減弱薩斯（SARS-CoV-1）、中東(dong) 呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）以及新冠病毒（SARS-CoV-2）對人類的威脅。第三，對於(yu) 那些本身就以更大包容性為(wei) 設計目標的疫苗來說，泛冠狀病毒疫苗應有能力保護被4種導致普通感冒的季節性冠狀病毒威脅的易感人群。

　　流行病防範創新聯盟（CEPI）項目負責人也給這種疫苗下了定義(yi) 。他表示，針對交叉分支冠狀病毒對人體(ti) 保護的模糊定義(yi) 引發了許多“痛苦的討論”，他們(men) 最終選定了“廣泛保護”以描述任何針對多種冠狀病毒的疫苗，以及“變異株靶向”來描述下一代SARS-CoV-2疫苗。

　　新冠疫苗目前有滅活疫苗、mRNA疫苗、腺病毒載體(ti) 疫苗和重組蛋白亞(ya) 單位疫苗四種主要路線。不過，通過這些路徑來研發具有廣泛保護能力的泛冠狀病毒疫苗均存在困難。

　　“滅活疫苗就是把完整的新冠病毒殺死，再注入到體(ti) 內(nei) ，引發體(ti) 內(nei) 的免疫反應。”王濤說，按目前的標準，滅活疫苗需要病毒總蛋白每劑3—5微克。如果以滅活疫苗為(wei) “泛疫苗”線路，則需要同時把7種冠狀病毒滅活後注入體(ti) 內(nei) ，每種病毒3—5微克，病毒總蛋白高達21—35微克，這可能會(hui) 引起較強的不良反應；如果降低病毒蛋白含量，則可能無法誘導有效的保護性免疫反應，從(cong) 而無法起到免疫防護的作用。

　　作為(wei) RNA病毒，新冠病毒非常多變，如果用mRNA疫苗或腺病毒載體(ti) 疫苗研發“泛疫苗”，都將麵臨(lin) 冠狀病毒突變的難題，新的突變毒株會(hui) 突破原有疫苗誘導的保護性免疫。

　　“這兩(liang) 種疫苗都是獲得新冠病毒遺傳(chuan) 信息——基因序列，這些遺傳(chuan) 信息以脂質體(ti) 遞送（mRNA疫苗）或病毒載體(ti) 遞送（腺病毒載體(ti) ）方式進入人體(ti) 細胞，模擬病毒感染，在細胞內(nei) 表達上述遺傳(chuan) 信息相關(guan) 的病毒抗原，誘導機體(ti) 產(chan) 生針對上述病毒遺傳(chuan) 信息的細胞免疫和體(ti) 液免疫，從(cong) 而抑製病毒複製、清除感染。”王濤解釋，而當新冠病毒換個(ge) “馬甲”，免疫係統無法識別，免疫記憶細胞不能被及時激活，於(yu) 是就會(hui) 發生突破性感染。

　　尋找新研發路徑使保護作用高效且持久

　　目前科研機構以及一些生物企業(ye) 也在嚐試一些新的技術路徑，讓疫苗對抗冠狀病毒產(chan) 生“泛”的作用。

　　比如GBP511的疫苗，采用馬賽克法，利用鑲嵌的方式進行疫苗設計，以呈現更多抗原，應對高變異度的病毒。它以三聚體(ti) 的形式展示了60份刺突蛋白受體(ti) 結合域（RBD），以誘導有效的免疫應答。

　　在此基礎上，杜克大學又進一步發展了馬賽克法，采用自組裝的納米顆粒技術，就是把多種冠狀病毒刺突蛋白跟納米顆粒混在一塊，然後通過自組裝，讓病毒蛋白可以呈現在納米顆粒的表麵，這樣納米顆粒表麵可能就含有多種冠狀病毒的刺突蛋白，從(cong) 而起到泛冠狀病毒疫苗的作用。

　　對抗病毒，細胞免疫往往更為(wei) 重要。因此有的科技公司通過自擴增的mRNA疫苗遞送刺突蛋白以及T細胞表位（T細胞受體(ti) 識別的抗原表位），同時產(chan) 生體(ti) 液免疫和細胞免疫，保護力更強且持續時間更長。

　　“載體(ti) 疫苗也可以誘導細胞免疫，目前Casper正在與(yu) Immunity Bio密切合作，以開發包含新冠病毒刺突蛋白和核衣殼（N）蛋白的雙抗原疫苗。”王濤解釋，現有的新冠病毒腺病毒載體(ti) 疫苗隻遞送刺突蛋白，而核衣殼蛋白是一種內(nei) 部RNA結合蛋白，長期以來一直被視為(wei) T細胞反應的重要靶點。通過腺病毒載體(ti) 遞送刺突蛋白和核衣殼蛋白，一方麵可通過刺突蛋白誘導體(ti) 液免疫和細胞免疫，另一方麵核衣殼蛋白可誘導細胞免疫，從(cong) 而提供更廣泛的保護。

　　自擴增mRNA疫苗和載體(ti) 疫苗遞送刺突蛋白與(yu) 核衣殼蛋白這兩(liang) 種技術路徑，都可同時誘導人體(ti) 產(chan) 生體(ti) 液免疫和細胞免疫，使保護作用高效且持久。

　　冠狀病毒疫苗變“泛”還有相當長一段路

　　目前，對於(yu) 泛冠狀病毒疫苗的研發基本都處於(yu) 臨(lin) 床前和臨(lin) 床階段。王濤認為(wei) ，就像至今沒有研製出通用流感疫苗一樣，泛冠狀病毒疫苗的研發困難重重，距離上市還有相當長的一段路要走。

　　“對於(yu) 新冠病毒來說，由於(yu) 刺突蛋白在不斷變化中，原有的免疫保護作用對於(yu) 突變後的新抗原會(hui) 失效。”王濤說，因此必須找到穩定抗原，但是穩定抗原或者不是保護性抗原，或者免疫原性（能引起免疫應答的性能）較弱，不能誘導足以阻止病毒感染人體(ti) 的保護性免疫反應。

　　此外，如何激活有效、持續性的細胞免疫，使得細胞免疫發揮作用，這也是一個(ge) 難點。

　　“抗體(ti) 是被動免疫製劑，可認為(wei) 是疫苗的一種形式。篩選獲得抗新冠病毒人源的抗體(ti) 或動物來源納米抗體(ti) ，利用抗體(ti) 親(qin) 和力成熟技術結合計算生物學，人工改造抗體(ti) 以獲得針對多種冠狀病毒的結合和中和能力，也是目前研究的熱點。”王濤表示。

　　“此外，效仿流感疫苗，每年由WTO通過分析全球的數據來預測並推薦下一季流感季節使用的流感病毒疫苗毒株。”王濤說，用現有的疫苗技術路徑，以載體(ti) 疫苗為(wei) 例，理論上每年隻需把流行變異毒株的mRNA片段裝入載體(ti) 就可起到免疫預防作用。但是以目前我們(men) 對冠狀病毒的了解，以及技術手段，還無法準確預測冠狀病毒的突變點位以及突變方向。

　　我國科學家也對泛冠狀病毒疫苗的研發策略進行了積極的探索。

　　中國科學院微生物研究所高福院士和嚴(yan) 景華研究員合作團隊在2020年就以提前公開的形式在《細胞》上發表論文，提出了一種針對MERS-CoV、SARS-CoV-1以及SARS-CoV-2的通用疫苗設計策略。

　　此項研究開創性地構建MERS-CoV的二聚化RBD抗原，成功在小鼠模型中誘導產(chan) 生高濃度的中和抗體(ti) ，保護小鼠免受MERS-CoV感染，並進一步將這一疫苗設計策略推廣到SARS-CoV-1、SARS-CoV-2的疫苗研發中，為(wei) 冠狀病毒疫苗的研發提供了新的思路。

　　2022年6月1日，清華大學醫學院程功實驗室與(yu) 合作者在《信號轉導與(yu) 靶向治療》雜誌在線發表最新研究——一種針對新冠病毒奧密克戎突變流行株的“組裝式”新型納米顆粒疫苗。該疫苗將“納米顆粒”及“Fc-RBD二聚體(ti) ”兩(liang) 種增強免疫原性的策略有機融合，在免疫原性增強方麵實現“1+1>2”的效果。這種納米疫苗具有自由“組裝式”的特點，可自由匹配相應疫苗關(guan) 鍵抗原，尤其在應對快速突變的新冠病毒方麵優(you) 勢明顯。這個(ge) 策略也為(wei) 開發更加廣譜的多聯多價(jia) 新冠疫苗提供新的技術平台。