防止結石，腎髒裏有群“清道夫”

　　科研人員發現尿路顆粒物清除新機製

　　◎洪恒飛 周 煒 本報記者 江 耘

　　如果體(ti) 檢時發現體(ti) 內(nei) 有腎結晶或腎結石，人們(men) 的第一反應是要多喝水。按照常規認知，尿路裏的顆粒物全靠流動的尿液才能帶走。然而，最新研究表明，尿液衝(chong) 刷並不是清除尿路顆粒物的唯一機製。

　　近日，浙江大學醫學院沈嘯課題組和轉化醫學院史鵬課題組聯合在國際學術期刊《免疫》發表的論文中稱，他們(men) 發現在小鼠的腎髒裏存在著一群尿路“清道夫”：大量巨噬細胞包繞在小鼠腎小管的管壁，探測尿液成分和吞噬顆粒物；遇到難清理降解的顆粒物，它們(men) 還會(hui) 穿過管壁，將顆粒物“押送”著排出腎髒，避免顆粒物沉積，維護尿路通暢。由於(yu) 小鼠與(yu) 人類在腎髒生理結構和功能方麵基本相似，因此，這一發現也為(wei) 臨(lin) 床上防治腎結石帶來新的啟發。

　　發現長期駐留在腎髒的特殊巨噬細胞

　　腎髒是脊椎動物重要的排泄器官之一。腎髒中的腎小球作為(wei) 血液過濾器負責濾去代謝廢物，腎小管逐級將原尿中的有用物質和99%的水分再重吸收回體(ti) 內(nei) ，留下高度濃縮的尿液進入腎盂形成終尿。

　　沈嘯介紹，腎髒由外層的皮質和內(nei) 層的髓質組成。腎髓質中的腎小管是腎結石形成的主要區域。腎小管管道內(nei) 高度濃縮的尿液裏含有的固體(ti) 顆粒物，如析出的鹽性晶體(ti) 、脫落的腎小管上皮細胞等，都有可能沉積下來。如果將腎小管理解為(wei) 身體(ti) 的一段“下水道”，那麽(me) 其也有淤垢沉積發生堵塞的風險。過去幾十年間，大量的科學研究僅(jin) 關(guan) 注到腎髒中沉積物產(chan) 生的機製，鮮有研究關(guan) 注沉積的顆粒物是如何被清理的。

　　一次偶然的實驗，讓聯合團隊成員、浙江大學博士生何建和朱茜注意到在正常小鼠腎髓質內(nei) 分布著大量的單個(ge) 核吞噬細胞。通過一係列鑒定，聯合團隊確認這是一群長期駐留在腎髒的巨噬細胞。何建介紹，巨噬細胞是一類天然免疫細胞，它們(men) 的使命是清理體(ti) 內(nei) 的“危險分子”。

　　為(wei) 了探究它們(men) 的具體(ti) 功能，聯合團隊進行了一係列實驗並得到了許多意外的發現。首先是這群巨噬細胞的外形。靜態的細胞3D染色照片顯示，腎髓質區域的巨噬細胞會(hui) 伸出許多長長的偽(wei) 足，包繞在腎小管外側(ce) 。而典型的巨噬細胞大多是圓滾滾的身材，外加零星的、短粗的偽(wei) 足。

　　其次是這群巨噬細胞有著獨特的“穿管”行為(wei) 。聯合團隊發現這些巨噬細胞的偽(wei) 足並不是簡單包繞在腎小管周圍，而是部分嵌入管壁，伸入到管腔。且它們(men) 直接穿越了胞體(ti) ，而不是從(cong) 細胞間的縫隙鑽過。研究人員稱，之前有學術期刊報道過巨噬細胞可以穿過小腸壁，但它們(men) 是通過細胞之間的縫隙進入腸道內(nei) 。巨噬細胞這一直接穿越上皮細胞胞體(ti) 的行為(wei) 還是首次被發現。

　　為(wei) 腎結石預防和治療提供新思路

　　聯合團隊拍攝了一段影像，記錄下了這群巨噬細胞的偽(wei) 足在腎小管內(nei) 外像八爪魚腕足一樣伸縮的畫麵。沈嘯說，它們(men) 像是在不斷從(cong) 管腔中探測尿液成分。直到在巨噬細胞的“肚子”裏發現原本在腎小管裏的顆粒物，研究團隊才最終確認這群巨噬細胞的使命是清理腎小管內(nei) 的顆粒物。

　　研究過程中，研究人員給小鼠腹腔注射了草酸鈉，隨後草酸根離子隨血液循環進入了小鼠腎髒。經過過濾和水分重吸收，草酸鈣在腎小管高度濃縮的尿液裏析出、沉澱。與(yu) 此同時，腎髓質的巨噬細胞進入了活躍期。部分巨噬細胞穿過了腎小管上皮，又變回了圓滾滾的樣子。它們(men) “肚子”裏裝著采自腎小管的顆粒物一起進入尿液，最終被小鼠排出體(ti) 外。

　　沈嘯表示，免疫細胞的跨上皮移動現象主要出現在體(ti) 內(nei) 有炎症的情況下。但在這項研究中，巨噬細胞所有的細胞行為(wei) 都是在健康的小鼠體(ti) 內(nei) 發生的。腎髓質的巨噬細胞不斷地伸出偽(wei) 足對尿液進行采樣，並且還能跨越上皮進入腎小管內(nei) 協助顆粒物的排泄。這是正常機體(ti) 的一個(ge) 常態化運轉過程。

　　研究團隊還首次構建了特異性去除腎髒巨噬細胞的小鼠模型。“經過草酸鈉的刺激，巨噬細胞缺乏的小鼠腎髒內(nei) ，腎結石量比正常小鼠增加了7至8倍。”沈嘯介紹。

　　在正常飲食喂飼下，遺傳(chuan) 性和藥理性缺乏腎髒巨噬細胞的小鼠都出現了腎小管沉澱物淤積的情況。這些淤積物包括蛋白、脂肪和礦物晶體(ti) ，並且嚴(yan) 重程度隨著小鼠年齡增長而增加，這樣的沉澱物淤積在同齡的正常小鼠體(ti) 內(nei) 則很少見。

　　沈嘯表示，此次研究發現，除了已知的尿液衝(chong) 刷清除顆粒物這一物理機製外，尿路的暢通還依賴於(yu) 更為(wei) 精妙的細胞機製，巨噬細胞的清理作用是腎髒維持穩態的一道防線。他表示，這項研究不僅(jin) 首次揭示了尿路裏存在“清道夫”，闡明了其清除腎小管內(nei) 顆粒物從(cong) 而避免尿路堵塞的細胞機製，還有望為(wei) 腎結石等疾病提供新的預防和治療方案。或許未來可以尋找特殊的藥物分子，靶向增加腎髓質巨噬細胞的偽(wei) 足跨管行為(wei) 以及巨噬細胞向管內(nei) 的遷移行為(wei) ，從(cong) 而提升對腎小管內(nei) 顆粒物的清除效率。